Sorafenib y bortezomib en el tratamiento de pacientes con cáncer avanzado
Un estudio de fase I del inhibidor de Raf Kinase/VEGFR BAY 43-9006 en combinación con el inhibidor de proteosoma PS-341 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
I. Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de sorafenib y bortezomib en pacientes con neoplasias malignas avanzadas.
II. Describir las toxicidades asociadas a la combinación de sorafenib y bortezomib.
tercero Evaluar la actividad antitumoral terapéutica de la combinación de sorafenib y bortezomib.
IV. Evaluar los efectos de sorafenib sobre la disposición de bortezomib.
ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis. Los pacientes se asignan a 1 de 2 grupos según el tipo de enfermedad.
GRUPO I (grupo de aumento de dosis para tumores sólidos): los pacientes reciben sorafenib oral dos veces al día los días 1 a 21 y bortezomib IV durante 3 a 5 segundos los días 1, 4, 8 y 11. Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes de sorafenib y bortezomib hasta que se determina la MTD. La MTD se define como la dosis anterior a la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis.
GRUPO II (mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica - grupo de dosis máxima tolerada [MTD]): Los pacientes reciben sorafenib oral en la MTD dos veces al día en los días 3 a 21 del ciclo 1 y en los días 1 a 21 de cada ciclo subsiguiente. Los pacientes también reciben bortezomib IV durante 3 a 5 segundos en la MTD los días 1, 4, 8 y 11.
Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 3 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico de 1 de los siguientes:
- Tumor sólido no resecable probado citológica o histológicamente para el que no existen opciones de tratamiento curativo (grupo I - fase de escalada de dosis)
Mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica que requiere tratamiento (grupo II - fase de dosis máxima tolerada)
- Falló ≥ 1 régimen anterior
- Mieloma no secretor permitido
- No existe una terapia estándar conocida que sea potencialmente curativa o definitivamente capaz de extender la expectativa de vida.
- Tumor susceptible de muestreo seriado (grupo II)
- Estado funcional ECOG 0-2
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm^3
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL
- Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3 (75 000/mm^3 para pacientes con mieloma múltiple [grupo II])
- Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- AST ≤ 3 veces LSN (5 veces LSN si afectación hepática)
- Creatinina ≤ 1,5 veces ULN (2,5 veces ULN para pacientes con mieloma múltiple [grupo II])
- Esperanza de vida ≥ 12 semanas
- Sin infección descontrolada
- Sin cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association
- Sin hipertensión no controlada, hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con la medicación antihipertensiva
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces
- Sin neuropatía periférica sensorial de cualquier etiología > grado 1 o dolor neuropático de cualquier etiología
- Sin infección activa por VIH que requiera tratamiento
- Sin incapacidad para tragar que impida el uso de medicamentos orales
- Sin evidencia de diátesis hemorrágica
- Médicamente capaz y dispuesto a proporcionar muestras biológicas según sea necesario (obligatorio para pacientes en el grupo II)
- Priorbortezomib permitido
- Más de 3 semanas desde la quimioterapia previa (6 semanas para mitomicina C o nitrosoureas) y se recuperó
- Más de 4 semanas desde inmunoterapia previa o terapia biológica
- Más de 2 semanas desde la terapia previa con esteroides (solo grupo II)
- Sin tratamiento previo con factor de crecimiento endotelial antivascular
- Más de 4 semanas desde la radioterapia de campo completo previa (2 semanas para radioterapia de campo limitado)
- Sin radiación previa a > 25% de la médula ósea
Más de 4 semanas desde la cirugía mayor (p. ej., laparotomía) (2 semanas para cirugía menor)
- La inserción de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor o menor.
- Sin quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier otra terapia complementaria considerada en investigación
- Sin factores estimulantes de colonias profilácticos concurrentes
Sin anticoagulación terapéutica concurrente
- Se permite la anticoagulación profiláctica concurrente (es decir, dosis bajas de warfarina) de dispositivos de acceso venoso o arterial siempre que se cumplan los requisitos de PT, INR o PTT
- No hay medicamentos antiepilépticos inductores de la enzima citocromo P450 concurrentes (p. ej., fenitoína, carbamazepina y fenobarbital), rifampicina o Hypericum perforatum (St. hierba de San Juan)
- Sin participación simultánea en ningún otro estudio que involucre un agente farmacológico (p. ej., fármacos, productos biológicos, inmunoterapia o terapia génica), ya sea para el control de los síntomas o la intención terapéutica
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (bortezomib, tosilato de sorafenib)
GRUPO I (grupo de aumento de dosis para tumores sólidos): los pacientes reciben sorafenib oral dos veces al día los días 1 a 21 y bortezomib IV durante 3 a 5 segundos los días 1, 4, 8 y 11. Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes de sorafenib y bortezomib hasta que se determina la MTD. La MTD se define como la dosis anterior a la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis. GRUPO II (mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica - grupo de dosis máxima tolerada [MTD]): Los pacientes reciben sorafenib oral en la MTD dos veces al día en los días 3 a 21 del ciclo 1 y en los días 1 a 21 de cada ciclo subsiguiente. Los pacientes también reciben bortezomib IV durante 3 a 5 segundos en la MTD los días 1, 4, 8 y 11. Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. |
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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MTD evaluada por el número de pacientes con toxicidad limitante de la dosis (DLT) utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 3.0 (CTCAE v3.0)
Periodo de tiempo: Observado durante al menos 3 semanas en una combinación de niveles de dosis determinada
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Las DLT incluyen: hematológicas: ANC de grado 4 durante ≥5 días, anemia de grado 4 de cualquier duración o PLT <25 000 de cualquier duración; Renal: creatinina sérica ≥ 2 veces el valor inicial o > 2 veces el límite superior normal si los niveles iniciales son normales; Todas las demás toxicidades no hematológicas ≥grado 3 según CTCAE v3.0 excepto fatiga; Cualquier toxicidad que haya causado un retraso de la dosis de > 2 semanas de la siguiente dosis prevista. MTD es el nivel de dosis por debajo de la dosis más baja que induce DLT en al menos un tercio de los pacientes (2 de 6 pacientes). |
Observado durante al menos 3 semanas en una combinación de niveles de dosis determinada
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Toxicidad evaluada por CTCAE v3.0
Periodo de tiempo: Observado durante al menos 3 semanas en una combinación de niveles de dosis determinada
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Las toxicidades no hematológicas se evaluarán a través de la clasificación de toxicidad estándar CTC ordinal. Las medidas de toxicidad hematológica de trombocitopenia, neutropenia y leucopenia se evaluarán utilizando variables continuas como medidas de resultado (principalmente nadir), así como la categorización a través de la clasificación estándar de Common Toxicity Criteria. Se explorará y resumirá la incidencia de toxicidad general, así como los perfiles de toxicidad por nivel de dosis, paciente y sitio del tumor. Las distribuciones de frecuencia, las técnicas gráficas y otras medidas descriptivas formarán la base de estos análisis. |
Observado durante al menos 3 semanas en una combinación de niveles de dosis determinada
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Actividad antitumoral evaluada mediante la medición del tumor o la evaluación de la lesión indicadora mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
Periodo de tiempo: Línea de base, antes de cada curso (cada 3 semanas) durante el aumento de la dosis, cada 6 semanas para tumores sólidos y exploraciones de confirmación al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta objetiva
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Línea de base, antes de cada curso (cada 3 semanas) durante el aumento de la dosis, cada 6 semanas para tumores sólidos y exploraciones de confirmación al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta objetiva
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Efectos de sorafenib sobre la disposición de bortezomib
Periodo de tiempo: A partir de la cohorte II matrícula previa a cada curso
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En el MTD se tratarán hasta 20 pacientes con neoplasias hematológicas para evaluar los marcadores de actividad del fármaco y la farmacocinética de esta combinación.
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A partir de la cohorte II matrícula previa a cada curso
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta tumoral evaluada por TC o RM utilizando los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (RECIST)
Periodo de tiempo: Línea de base, cada 3 semanas durante el aumento de la dosis, cada 6 semanas para tumores sólidos y exploraciones de confirmación al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta objetiva
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CLL modificado RECIST: Lesiones medibles: lesiones que pueden medirse con precisión en al menos una dimensión con un diámetro mayor > 20 mm. Con la tomografía computarizada en espiral, la lesión debe ser > 10 mm en al menos una dimensión. Deben seleccionarse las lesiones diana (hasta 3) y la suma del diámetro más largo (LD) de todas será la suma de referencia LD. Respuesta Completa (CR): Desaparición de todas las lesiones objetivo Respuesta Parcial (PR): Disminución de al menos un 30% en la suma del diámetro más largo (LD) de la lesión objetivo tomando como referencia la suma basal de LD. |
Línea de base, cada 3 semanas durante el aumento de la dosis, cada 6 semanas para tumores sólidos y exploraciones de confirmación al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta objetiva
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Mejor respuesta general evaluada usando RECIST modificado
Periodo de tiempo: Línea de base hasta progresión/recurrencia de la enfermedad
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Progresión de LLC (PD): Al menos un 20% de aumento en la suma de LD de las lesiones diana tomando como referencia la menor suma de LD registrada desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
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Línea de base hasta progresión/recurrencia de la enfermedad
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Duración de la respuesta global
Periodo de tiempo: Desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para RC/PR (lo que se registre primero) hasta la primera fecha en que se documenta la enfermedad recurrente o progresiva
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Mieloma CR = Desaparición de la proteína M del suero y la orina, Biopsia de médula ósea ≤5% de células plasmáticas, Sin aumento de las lesiones óseas líticas y Desaparición de plasmocitomas de tejidos blandos.
Los pacientes que cumplen algunos, pero no todos, los criterios se clasifican como VGPR.
Mieloma PR = 50-89 % de reducción de proteína M en suero y reducción de ≥90 % o <200 mg en la excreción de cadenas ligeras en orina de 24 horas (pacientes con mieloma no secretor: una reducción de ≥50 % en células plasmáticas en un aspirado de médula ósea), ≥50% de reducción en el plasmocitoma de tejidos blandos, y Ningún aumento en el número o tamaño de las lesiones óseas líticas.
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Desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para RC/PR (lo que se registre primero) hasta la primera fecha en que se documenta la enfermedad recurrente o progresiva
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Duración de la enfermedad estable
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta que se cumplan los criterios de progresión
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Mieloma PD: aumento de la proteína M >25 % por encima del nivel de respuesta más bajo en suero u orina (aumento absoluto de al menos 0,5 g/dL en suero o 200 mg/24 horas en orina); Pacientes con mieloma no secretor: un aumento de la plasmocitosis de la médula ósea en un 25 % por encima del valor de remisión más bajo (aumento absoluto de al menos un 10 % de células plasmáticas de la médula ósea); Nuevos plasmocitomas de tejidos blandos o aumento de tamaño en un 50 % (y al menos 1 cm); Nuevas lesiones óseas líticas o aumento del tamaño de las lesiones óseas existentes en un 50% (y al menos 1 cm); Desarrollo de hipercalcemia calcio sérico >11.5 mg/dL.
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Desde el inicio del tratamiento hasta que se cumplan los criterios de progresión
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Otros números de identificación del estudio
- NCI-2009-00124
- U01CA069912 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- MC0511
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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