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Sirolimus und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit Leberkrebs, der nicht operativ entfernt werden kann

14. Juni 2013 aktualisiert von: Choo Su Pin, National Cancer Centre, Singapore

Eine Phase-I-Studie zu Rapamycin in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom

BEGRÜNDUNG: Sirolimus kann das Wachstum von Tumorzellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. Monoklonale Antikörper wie Bevacizumab können das Tumorwachstum auf unterschiedliche Weise blockieren. Einige blockieren die Fähigkeit von Tumorzellen zu wachsen und sich auszubreiten. Andere finden Tumorzellen und helfen, sie abzutöten oder tragen tumorzerstörende Substanzen zu ihnen. Bevacizumab und Sirolimus können auch das Wachstum von Leberkrebs stoppen, indem sie den Blutfluss zum Tumor blockieren. Die Verabreichung von Sirolimus zusammen mit Bevacizumab kann mehr Tumorzellen abtöten.

ZWECK: Diese Phase-I-Studie untersucht die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Sirolimus bei gleichzeitiger Gabe mit Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit Leberkrebs, der nicht chirurgisch entfernt werden kann.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ZIELE:

Primär

  • Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis von Sirolimus in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom.
  • Bestimmen Sie das Toxizitätsprofil dieses Regimes bei diesen Patienten.

Sekundär

  • Bestimmen Sie die klinische Aktivität dieses Regimes bei diesen Patienten.
  • Bestimmen Sie die Pharmakokinetik von Sirolimus bei diesen Patienten.
  • Bestimmen Sie den biologisch aktiven Dosisbereich von Sirolimus bei diesen Patienten.
  • Korrelieren Sie die phosphorylierte p70S6K-Aktivität mit dem klinischen Ansprechen bei Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.
  • Korrelieren Sie die Expression von PTEN, 4EBP-1, phosphoryliertem p70S6K, CD31 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor mit dem klinischen Ansprechen bei Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.
  • Korrelieren Sie den Grad der Angiogenese (gemessen durch DCE-CT-Scan) mit den Arzneimittelspiegeln und dem klinischen Ansprechen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von Sirolimus.

Die Patienten erhalten Bevacizumab i.v. über 30-90 Minuten einmal alle 2 Wochen und orales Sirolimus einmal täglich. Die Behandlung wird bis zu 6 Monate fortgesetzt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Kohorten von 3-6 Patienten erhalten eskalierende Dosen von Sirolimus, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Sechs weitere Patienten werden am MTD behandelt.

Blutproben werden von gesunden Teilnehmern gesammelt, um die p70S6-Kinase-Aktivität zu messen. Den Patienten werden zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Studie Blutproben zur Beurteilung der Pharmakokinetik und der p70S6K-Aktivität entnommen. Die Proben werden auch durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrophotometrie analysiert, um die Spitzenkonzentrationen des Medikaments zu bestimmen. Patienten ohne archivierte Tumorproben werden zu Studienbeginn einer Tumorgewebebiopsie unterzogen. Die Proben werden durch Immunhistochemie auf PTEN, 4E-BP1, vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, epidermalen Wachstumsfaktor, p70S6K und CD31 analysiert. Die Patienten werden außerdem zu Studienbeginn und an Tag 29 einem DCE-CT-Scan unterzogen, um die Angiogenese zu beurteilen.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 52 Wochen lang nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 36 Patienten und 5 gesunde Teilnehmer werden für diese Studie aufgenommen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

27

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 169610
        • National Cancer Centre - Singapore
      • Singapore, Singapur, 308433
        • Johns Hopkins Singapore International Medical Centre

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

KRANKHEITSMERKMALE:

  • Erfüllt 1 der folgenden Kriterien:

    • Histologisch bestätigtes inoperables hepatozelluläres Karzinom, das alle folgenden Kriterien erfüllt:

      • Fehlgeschlagene 0-2 Linien der Chemotherapie
      • Child-Pugh-Klasse A oder B für Leberzirrhose
      • Messbare Erkrankung, definiert als ≥ 1 eindimensional messbare Läsion ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan
      • Keine bekannten Hirnmetastasen
      • Knochenmetastasen erlaubt, sofern eine andere messbare Erkrankung vorliegt
    • Gesunder Teilnehmer

PATIENTENMERKMALE:

  • ECOG-Leistungsstatus (PS) 0–2 oder Karnofsky-PS 70–100 %
  • Lebenserwartung > 3 Monate
  • Leukozyten ≥ 3.000/mm³
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm³
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
  • Bilirubin ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST und ALT ≤ 5 mal ULN
  • Kreatinin normal
  • PTT < 1,5 mal ULN
  • Serumcholesterin im Nüchternzustand ≤ 350 mg/dL
  • Triglyceride ≤ 300 mg/dl
  • Proteinurie < 2+ durch Urinteststreifen ODER Urinprotein ≤ 1 g durch 24-Stunden-Urinsammlung
  • Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sirolimus oder Bevacizumab

  • Keine vorherige thromboembolische Erkrankung, die zu Blutungen oder Gerinnungsproblemen im Zusammenhang mit der Anwendung von Bevacizumab führen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    • Ösophagusvarizen
    • Blutungsstörungen
    • Tiefe Venenthrombosen
  • Keine Vorgeschichte von Hämatemesis oder Hämoptyse

  • Keine andere unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

    • Laufende oder aktive Infektion
    • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
    • Instabile Angina pectoris
    • Herzrythmusstörung
    • Psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die eine Studienteilnahme ausschließen würden
  • Keine HIV-Positivität
  • Kann orale Medikamente einnehmen
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Schwangerschaftstest negativ
  • Fruchtbare Patientinnen müssen vor und während der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

  • Siehe Krankheitsmerkmale
  • Mehr als 28 Tage seit vorheriger Operation und erholt
  • Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten
  • Keine andere gleichzeitige Krebstherapie
  • Keine gleichzeitige traditionelle chinesische Medizin(en)
  • Keine gleichzeitige Langzeitantikoagulation mit Heparin oder Warfarin
  • Gleichzeitige prophylaktische niedrig dosierte Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Risiko für ein arterielles thromboembolisches Ereignis erlaubt
  • Hepatitis-B-Träger müssen während und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung mit Lamivudin behandelt werden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase-I-Studie mit Rapamycin und Bevacizumab

Rapamycin (erhältlich als 1 mg pro Tablette; Wyeth) wird einmal morgens vor einer Mahlzeit oral verabreicht. Die Anfangsdosis von Rapamycin beträgt 1 mg einmal täglich. Allen Rapamycin-Dosen geht eine orale Aufsättigungsdosis mit dem Dreifachen der Erhaltungsdosis am Tag 1 voraus. Die Dosis von Rapamycin wird bei jeder Dosisstufe erhöht.

Bevacizumab (100 mg/4 ml; Roche) wird gleichzeitig mit Rapamycin beginnen. Es wird in insgesamt 100 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt, die intravenös injiziert wird. Die erste Dosis wird über 90 Minuten infundiert. Wenn die erste Infusion ohne infusionsbedingte Nebenwirkungen (Fieber und/oder Schüttelfrost) vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die 60-minütige Infusion gut vertragen wird, können die nachfolgenden Dosen über 30 Minuten verabreicht werden.
Arzneimittel: Bevacizumab
Arzneimittel: Rapamycin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Dosisbegrenzende Toxizität
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Ansprechrate (vollständiges und teilweises Ansprechen und stabiler Krankheitsverlauf)
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Verteilung der p70S6K-Aktivität in peripheren mononukleären Blutzellen
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Korrelation von p70S6K mit der Tumorantwort
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Expression von Tumorgewebe-Biomarkern (PTEN, 4EBP-1, CD31, p70S6K und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Korrelation von Tumorbiomarkern mit dem Ansprechen
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Bestes Gesamtansprechen (vollständiges und teilweises Ansprechen; stabile und fortschreitende Erkrankung)
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre
Änderung der DCE-CT-Scan-Bewertung der Angiogenese
Zeitfenster: 3 Jahre
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Centre, Singapore

Ermittler

  • Hauptermittler: Choo Su Pin, MD, National Cancer Centre, Singapore
  • Hauptermittler: Toh Han Chong, MD, MBBS, MRCP, National Cancer Centre, Singapore

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2006

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. April 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. April 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. April 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

17. Juni 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Juni 2013

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CDR0000540163
  • SINGAPORE-06-17-HEP

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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