Die Verwendung von D-Cycloserin zur Verbesserung der CBT bei pädiatrischer Zwangsstörung (DCS)

Obwohl die Forschung klare Vorteile der kognitiven Verhaltenstherapie für Kinder mit Zwangsstörungen gezeigt hat, sind die typischen Ansprechraten auf die Behandlung weit davon entfernt, absolut zu sein, und selbst Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, neigen dazu, anhaltende Symptome zu zeigen. In einer der bisher am häufigsten zitierten und größten Studien zur Behandlung von Zwangsstörungen bei Kindern zeigten nur 39 % der Teilnehmer eine robuste Reaktion auf einen 12-wöchigen CBT-Kurs. In den letzten Jahren hat der Befund der Grundlagenforschung, dass D-Cyclocerin, ein partieller N-Methyl-Daspartat (NMDA)-Rezeptoragonist, die Auslöschung der erlernten Angst bei Ratten verstärkt2, bei klinischen Forschern erhebliches Interesse geweckt. Dies ist nicht überraschend, da die Kernkomponente von CBT darin besteht, das Individuum den befürchteten Reizen auszusetzen, ohne dass die befürchteten Folgen eintreten (z. B. Extinktionstraining). Tatsächlich deuten Daten aus mehreren Studien (für Erwachsene mit sozialer Angst, spezifischer Phobie und Zwangsstörungen) darauf hin, dass die Teilnehmer im Vergleich zu Placebo, wenn DCS zur Exposition hinzugefügt wird, tendenziell schneller und mit höheren Raten auf die Behandlung ansprechen. Diese signifikante Entwicklung in der klinischen Behandlung von Angststörungen wurde nur in einer Pilotstudie bei Kindern mit Zwangsstörungen untersucht. In dieser Studie waren die Wirkungen von DCS bescheiden, aber die verwendete Methodik (z. B. keine objektive Symptommessung, fehlende Informationen zu Aspekten der Behandlung) erschwert die Interpretation der Ergebnisse. Die vorliegende Studie wird dazu beitragen, wenn auch nur vorläufig, zu klären, ob DCS eine vielversprechende Ergänzung der Behandlungsoptionen darstellt, die dem Anbieter von Zwangsstörungen zur Verfügung stehen. Der größte Nutzen der Augmentationsstrategie kann die Fähigkeit sein, die Verbesserungsrate zu beschleunigen und somit die Unbequemlichkeit der Behandlung zu verringern und den Behandlungsabbruch zu verringern.

*Forschungsdesign und -methoden: Beschreiben Sie ausführlich das Design und die Methodik der Studie.

A) Überblick Wir schlagen vor, die vorläufige Wirksamkeit einer D-Cycloserin-Verstärkung von acht Sitzungen (zwei Wochen) einer intensiven Expositions- und Reaktionspräventionsbehandlung zu untersuchen, die Jugendlichen im Alter von 7-17 Jahren mit primärer Zwangsstörung verabreicht wird. Alle Probanden erhalten eine klinische Behandlung durch das UCLA Child OCD Intensive Ambulant Program und DCS wird eingeführt und während der dritten und vierten Woche (beginnend mit dem 9. IOP-Behandlungsbesuch) der Teilnahme des Probanden an der IOP-klinischen Behandlung geliefert.

Um diese Ziele bestmöglich zu erreichen, werden insgesamt 26 Kinder und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren aus dem UCLA Child OCD Intensive Ambulant Program rekrutiert. Nach Abschluss eines Eignungsscreenings werden alle qualifizierten Teilnehmer vor der Randomisierung oder Behandlung einer Basisbewertung unterzogen, einschließlich diagnostischer und symptomatischer Bewertungen. Diese Ausgangsbeurteilung wird nicht später als 5 Tage vor ihrem 9. Behandlungsbesuch (d. h. ihrem ersten Tag der DCS-Medikation) abgeschlossen.

Nach diesen Bewertungen werden die Probanden randomisiert und erhalten 4-mal wöchentlich entweder DCS oder Placebo (PBO) unmittelbar vor ihrer Behandlungssitzung für zwei Behandlungswochen (4 Sitzungen wöchentlich). Die Studienteilnehmer erhalten die gleiche kognitive Verhaltensbehandlung durch IOP, unabhängig davon, ob sie sich im aktiven Zustand (DCS) oder im Placebo-Zustand (PBO) befinden. Darüber hinaus werden alle Probanden die klinische Behandlung bei IOP so lange fortsetzen, wie es klinisch angezeigt ist. Responder in Studienwoche 2 (CGI-I = 1 oder 2) werden jedoch bei der Nachuntersuchung nach drei Monaten erneut bewertet, um die Dauerhaftigkeit des frühen Ansprechens festzustellen. Die Eltern nehmen an der klinischen Untersuchung des Kindes teil und füllen Selbstberichte aus, um dem Forschungsteam zu helfen, die Funktionsweise des Kindes besser zu verstehen. Eine Übersicht finden Sie in der beigefügten Verfahrenstabelle.

B. Klinische Kernbewertung (Besuch 1):

Die diagnostische Bewertung basiert auf dem Interviewplan für Angststörungen für DSM-IV, Kinderversion und Elternversion (ADIS-C & ADIS-P; Silverman & Albano, 1996). Der ADIS ist ein strukturierter Interviewplan zur Erhebung von Informationen über Symptomatik, Verlauf, Ätiologie und Schweregrad von Angststörungen, affektiven Störungen und externalisierenden Störungen bei Kindern und Jugendlichen. Die folgenden Abschnitte werden bei diesem Besuch verabreicht: alle Angststörungen (außer selektiver Mutismus), Angststörung NOS, MDD, Dysthmie, bipolar, ADHS, CD, ODD, Substanzgebrauchsstörungen und Tic-Störungen. Das ADIS bietet derzeit die Grundlage für die psychiatrische Diagnose in unserer laufenden CAMELS-Studie, für die das Child OCD, Anxiety, & TS-Programm ein Kooperationszentrum ist. Alle potenziellen Forschungsteilnehmer werden einer ADIS-Bewertung durch einen der ausgebildeten klinischen Interviewer der Studie unterzogen. Das ADIS-Interview dauert ungefähr 90 Minuten und wird nur zu Studienbeginn durchgeführt.

Alle Studienteilnehmer werden eine Kernbatterie von dimensionalen psychiatrischen Bewertungsskalen ausfüllen, um die Zwangsstörung zusammen mit anderen Schlüsselvariablen, einschließlich demografischem Status, anderen komorbiden Symptomen, Funktionsstatus und unerwünschten Ereignissen oder Nebenwirkungen, vollständiger zu charakterisieren. Viele dieser Maßnahmen leiten sich aus aktuellen oder laufenden Behandlungsprotokollen in unserem OCD-, Angst- und Tic-Störungs-Programm ab. Neben dem ADIS wird die Kernbatterie folgende Maßnahmen umfassen:

1. Demographie/Geschichte. Bietet standardisierte Informationen zum demografischen Status, zur Krankengeschichte und zur Vorgeschichte der Behandlung psychischer Erkrankungen. (10 Minuten, nur bei der Grundlinie)
2. Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS): ist eine halbstrukturierte klinische Bewertungsskala, die den Schweregrad der Zwangsstörung bewertet. Der CY-BOCS wurde an der Yale University zur Definition von OCD-Symptomen und Schweregrad bei Kindern entwickelt. Das CY-BOCS wird nur Jugendlichen verabreicht, die während des ADIS-Interviews entweder von Eltern oder Kindern über Zwangsgedanken oder Zwangsgedanken berichten. (30 Minuten bei Baseline-Verabreichung; 15 Minuten am Ende der Studie Woche 1, Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 10 und 3-Monats-Follow-up)
3. Child OCD Impact Scale Die Child OCD Impact Scale (COIS; Piacentini et al., 2003) ist ein zuverlässiges und gültiges Selbstberichtsmaß für OCD-bedingte funktionelle Beeinträchtigungen. (5-10 Minuten zu Studienbeginn, Ende der Studie, Woche 1, Woche 2 und 3-Monats-Follow-up).
4. Children's Depression Inventory - (Kovacs, 1992). Der CDI ist eine psychometrisch fundierte Bewertungsskala, die aus 27 Punkten (mit 0-2 bewertet) besteht, die die depressive Symptomatik in den vorangegangenen 2 Wochen bewertet. Alters- und geschlechtsbasierte T-Scores werden für fünf Depressionsfaktoren generiert. (10 Minuten zu Studienbeginn, Ende der Studienwoche 2 und 3-Monats-Follow-up).
5. Clinical Global Impression of Severity (CGI-S): Ein von Ärzten bewertetes Instrument zur Messung des Gesamtschweregrads der Erkrankung zu diesem bestimmten Zeitpunkt. Diese Messung wird zu jedem Zeitpunkt aufgezeichnet, ist jedoch vom Arzt bewertet und hat keinen Einfluss auf die Belastung des Probanden.
6. Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I): Ein von Ärzten bewertetes Instrument zur Messung der allgemeinen Symptomverbesserung zu diesem bestimmten Zeitpunkt im Verhältnis zur Symptomschwere zu Beginn der Studie. Diese Messung wird zu jedem Zeitpunkt aufgezeichnet, ist jedoch vom Arzt bewertet und hat keinen Einfluss auf die Belastung des Probanden.
7. Nebenwirkungen und unerwünschte Ereignisse: Nebenwirkungen und unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Besuch unter Verwendung eines geänderten Formulars für unerwünschte Ereignisse aus einer anderen Studie, an der unsere Gruppe beteiligt ist, bewertet. (5 Minuten).
8. Behavioral Approach Test (BAT): Wir haben die BATs für diese Studie von Ollendick et (2011) angepasst, die BATs speziell für Kinder entwickelt haben. Wenn möglich, werden BATs realistisch sein, indem Kinder aufgefordert werden, sich einem gefürchteten Objekt oder einer gefürchteten Situation zu nähern und/oder sie zu berühren. Wenn dies nicht möglich ist, werden Bilder oder Videos von Kindern verwendet. BAT-Bewertungen werden für jeden Teilnehmer anhand seiner Antworten auf das vom Arzt verabreichte CYBOCS-Instrument idiografisch gestaltet. Die Aufgabe wird zu Studienbeginn (Studienwoche 0), am Ende der Studienwoche 1 und am Ende der Behandlung (Ende der Studienwoche 2) durchgeführt. Die BATs bestanden aus einer Reihe von allmählich schwieriger werdenden Schritten (von 7 bis 12 Schritten, abhängig von der spezifischen Phobie). Aufgrund der Variabilität in der Anzahl der Schritte auf den BATs wird der Prozentsatz der abgeschlossenen Schritte als primäres Verhaltensmaß für die BAT-Leistung verwendet.

Für den BAT wird das Kind angewiesen, sein Bestes zu geben, aber auch darüber informiert, dass es den BAT jederzeit beenden kann, wenn es dies wünscht. BATs werden auf Wunsch des Kindes oder bei Erreichen der Endstufe beendet. Die Kinder werden gebeten, ihre Angst unter Verwendung von SUDS im Bereich von 0 bis 8 einzustufen (0 = keine, 2 = ein wenig, 4 = etwas, 6 = viel und 8 = sehr viel). Ratings werden unmittelbar nach dem letzten Schritt des BAT eingeholt. (15-20 Minuten zu Studienbeginn, Ende der Studienwoche 1, Ende der Studienwoche 2 und 3-Monats-Follow-up).

Die Schulung und Beaufsichtigung des Personals zu diesen und anderen projektspezifischen klinischen Maßnahmen wird von leitendem Forschungsstudienpersonal koordiniert und überwacht, wobei standardisierte Methoden verwendet werden, um die Zuverlässigkeit im Laufe der Zeit aufrechtzuerhalten. Dieser Teil der Bewertung wird auf etwa 1,5 bis 2 Stunden geschätzt.

F. Verfahren:

Nach diesen Bewertungen werden insgesamt 26 geeignete Probanden des UCLA IOP durch ein computergeneriertes Programm in der UCLA-Forschungsapotheke doppelblind randomisiert, um entweder acht Sitzungen von DCS Augmented Exposure plus Response Prevention (ERP + DCS)-Behandlung (viermal pro Woche für 2 Wochen) oder acht Sitzungen mit Placebo und ERP (ERP+PBO) für denselben Zeitraum. Alle Studienmitarbeiter und Familien haben keine Kenntnis darüber, ob die einzelnen Jugendlichen Placebo oder DCS erhalten. Alle Probanden werden nach der ersten und zweiten Behandlungswoche der Studie und erneut 12 Wochen später klinisch untersucht. Zusätzlich gibt es Kurz-Assessments (CY-BOCS und CGI-Maßnahmen) für das Ende der Studienwochen 4, 6 und 10. Die Eltern nehmen auch an der klinischen Beurteilung des Kindes teil und füllen Selbstberichte aus, um dem Forschungsteam zu helfen, die Funktionsweise des Kindes besser zu verstehen. Eine Übersicht finden Sie in der beigefügten Verfahrenstabelle.