Vergleich der Ösophagus-Clearance-Zeiten von oralen Budesonid-Zubereitungen

Bei dieser Studie handelt es sich um eine verblindete, randomisierte Cross-Over-Studie, bei der bei jedem Probanden eine von zwei alternativen Aufschlämmungen (Xanthangummi oder Honig) mit der aktuellen Standard-Sucralose-Aufschlämmung verglichen und die ösophageale Clearance für jede bestimmt wird.

Insgesamt 24 bis zu 30 gesunde erwachsene Probanden werden aufgenommen und durch fortlaufend nummerierte, undurchsichtige, versiegelte Umschläge (SNOSE), die von einem unbeteiligten Dritten vorbereitet werden, in ihre Behandlungsgruppe randomisiert. Diese Umschläge werden numerisch mit „Proband 1“ bis „Proband 24“ beschriftet und enthalten nach dem Zufallsprinzip, welche Behandlung in welcher Reihenfolge verabreicht wird. Wenn zusätzliche Probanden rekrutiert werden, werden 6 zusätzliche SNOSE auf ähnliche Weise vorbereitet. Es werden 4 Arten von Umschlägen vorbereitet: Sucralose-Xanthangummi, Xanthangummi-Sucralose, Sucralose-Honig und Honig-Sucralose. Eines dieser Schemata wird wie zuvor beschrieben willkürlich in einen lichtundurchlässigen Umschlag eingeführt und versiegelt. Der Umschlag wird dem Probanden nach der Registrierung und Zustimmung ausgehändigt und vom nuklearmedizinischen Apotheker geöffnet, um das zugewiesene Präparat zu bestimmen, das zusammengesetzt und verabreicht wird. Die Probanden werden in einem Verhältnis von 1: 1: 1: 1 unter Verwendung eines Computerprogramms randomisiert, das auf der Generierung von Zufallszahlen basiert.

Die Sucralose-Aufschlämmung besteht aus 10 Gramm Sucralose gemischt mit 4 ml 0,5 mg/2 ml zerstäubter Budesonid-Lösung (für eine Budesonid-Gesamtdosis von 1 mg) und 1 mCi (1 ml) Tc99-Schwefelkolloid für ein Gesamtvolumen von etwa 10 ml.

Die Honigaufschlämmung besteht aus 5 ml Honig gemischt mit 4 ml 0,5 mg/2 ml zerstäubter Budesonidlösung (für eine Budesonid-Gesamtdosis von 1 mg) und 1 mCi (1 ml) Tc99-Schwefelkolloid für ein Gesamtvolumen von ungefähr 10 ml.

Die Xanthangummi-Aufschlämmung besteht aus 50 mg Xanthangummi-Pulver gemischt mit 4 ml einer 0,5 mg/2 ml zerstäubten Budesonid-Lösung (für eine Budesonid-Gesamtdosis von 1 mg), zusammen mit einem Aromapaket aus kaltgepresstem kristallisiertem Orangenaroma und 1 mCi (1 ml). Tc99-Schwefelkolloid und 5 ml destilliertes Wasser für ein Gesamtvolumen von etwa 10 ml.

Der Studientechniker, der auswertende Radiologe und die Studienkoordinatoren sind gegenüber der Art der aufgenommenen Gülle verblindet. Jeder Proband wird gebeten zu erraten, welche der drei Aufschlämmungen er/sie nach dem Verzehr jeder Aufschlämmung erhalten hat. Darüber hinaus vervollständigt der Proband die hedonische, allgemein gekennzeichnete Größenskala (h-gLMS) nach dem Verzehr jeder Aufschlämmung.

Die Daten werden bei der Ersteingabe erfasst (Alter, Geschlecht, Rasse, Größe, vollständiges Blutbild) und in einer Datentabelle aufgezeichnet. Die erste Schluckstudie wird als Zeitintervall (1-Sekunden-Intervalle vom ersten Schlucken bis zum Ablauf von 10 Minuten) als Zählung des Tracers in der Speiseröhre aufgezeichnet, aus der eine Fläche unter der Kurve der Gesamtkontaktzeit mit der Speiseröhre berechnet wird. Nach einer 1-stündigen "Auswasch"-Periode und der Einnahme von zwei 8-oz-Gläsern Wasser wird die zweite Aufschlämmung verabreicht und die Daten von denselben Zeitpunkten werden gesammelt. Diese Daten werden von der Abteilung für Nuklearmedizin erhoben. Dieselbe Person wird die interessierenden Bereiche der nuklearmedizinischen Studie (oberer bis unterer Ösophagus) bezeichnen sowie Freigaben einholen, aufzeichnen und berechnen, um die Variabilität zwischen den Bedienern zu eliminieren. Diese Technik ist validiert und wird derzeit zur Bestimmung der ösophagealen Clearance für die Diagnose von Achalasie bei Erwachsenen verwendet und wird dieselbe Kamera und dasselbe Protokoll verwenden (NM 250 – Esophageal Transit Study). Die Datenergebnisse werden als Menge des verbleibenden Tracers (y-Achse) gegen die Zeit (x-Achse) aufgetragen, um eine Gesamtfläche unter der Kurve zu berechnen (die zu jedem Zeitpunkt verbleibende Menge, die summiert wird, bis alle Tracer gelöscht sind).

In einer früheren Studie, in der vernebelte und viskose topische Kortikosteroidbehandlungen verglichen wurden (Dellon et al., Gastroenterology 2012;143:321-324), wurde die mukosale Medikationskontaktzeit durch Szintigraphie gemessen und durch die Fläche unter der Kurve (AUC) für den gesamten Ösophagus dargestellt. Die AUC war höher für die Gruppe mit oraler viskoser Aufschlämmung (Median = 48.900) im Vergleich zu der Gruppe mit Vernebelung/Schlucken (Median = 19.200), p = 0,005.

Die Messeinheiten, der Bereich und die Standardabweichung für diese Kontaktzeit-AUCs wurden nicht angegeben. Es werden auch keine Daten zu Änderungen innerhalb der Probanden für Ergebnisse bereitgestellt.

Beim Versuch, die erwartete Variabilität der AUCs in dieser Studie zu extrapolieren, würden Standardabweichungen von ~29.000 für die Gruppe mit oraler viskoser Aufschlämmung und ~11.400 für die Gruppe mit Vernebelung/Schlucken zu einem ähnlichen P-Wert führen. Diese beiden theoretischen Standardabweichungen betragen ~60 % der Mediane.

1. Annahmen zur Schätzung der Probengröße für die Vergleiche der standardmäßigen oralen viskosen Aufschlämmung mit einer experimentellen Aufschlämmung):

1. Die mittlere AUC für die orale Behandlung mit viskoser Aufschlämmung (der „Standard“) beträgt 48.900 mit einer Standardabweichung von 29.000.
2. Für jede Probandengruppe (Xanthangummi und Honig) wird die Wahrscheinlichkeit eines Typ-I-Fehlers auf α = 0,05 kontrolliert.
3. Es wird keinen Crossover- oder Carryover-Effekt geben.

Wenn das Studiendesign kein Crossover war und zwei getrennte Gruppen untersucht wurden (eine erhielt die Standard-Aufschlämmung und die andere erhielt die experimentelle Aufschlämmung), hätte eine Stichprobe von 13 Probanden pro Gruppe eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 24450 in der AUC ( d.h. eine 50%ige Änderung gegenüber der standardmäßigen oralen viskosen Aufschlämmung).

Da bei diesem Studiendesign jeder Proband sowohl für die Standard- als auch für die experimentellen Aufschlämmungen gemessen wird, gehen wir davon aus, dass es eine Korrelation zwischen den Studien geben wird (r = 0,70, innerhalb der Probanden-Standardabweichung von 22.460) und wir gehen davon aus, dass eine Stichprobe von 12 Probanden eine 80%ige Power hat, um eine Änderung von 20.000 zwischen oraler viskoser Aufschlämmung und der experimentellen Aufschlämmung (entweder Honig oder Kaugummi) zu erkennen.

Um Abbrecher zu berücksichtigen, werden bis zu 30 Probanden für diesen Innersubjektvergleich in die Studie rekrutiert.

Datenanalyseplan:

1. Die demografischen Merkmale der Studiengruppen werden anhand von Mittelwerten mit Standardabweichungen und Zahlen mit Prozentwerten dargestellt.
2. Ein Patienten-Flussdiagramm wird präsentiert, um den Rekrutierungsprozess zu beschreiben (d.h. Anzahl der Probanden, denen zugestimmt wurde, Anzahl der Abbrüche), Randomisierung und Abschlussquoten.
3. Das primäre Ergebnis ist die szintigrafisch gemessene und durch die Fläche unter der Kurve (AUC) für den gesamten Ösophagus dargestellte Kontaktzeit mit der Schleimhautmedikation. Ein sekundäres Ergebnis ist die Anzahl der Gesamtsekunden bis zu einer 100-prozentigen Klärung.
4. Zwei getrennte Experimente werden analysiert: Vergleich von Xanthangummi mit Budesonid und Vergleich von Honig mit Budesonid. Mit der AUC als abhängige Variable wird eine Varianzanalyse mit wiederholten Messungen für das Crossover-Design verwendet, um Aufschlämmungen und die Testreihenfolge zu vergleichen.
5. Sekundäre Ergebnisse sind die Anzahl der Sekunden bis zur Freigabe und der Geschmack der Substanz, gemessen durch gLMS. Eine Varianzanalyse mit wiederholten Messungen für das Crossover-Design wird verwendet, um Schlämme und die Testreihenfolge zu vergleichen.
6. Unterschiede in der AUC und im Geschmack zwischen Honig und Xanthangummi werden unter Verwendung eines t-Tests mit zwei Stichproben oder eines Wilcoxon-Rangsummentests je nach Bedarf untersucht