Eine Studie zu BBI608 in Kombination mit Sorafenib oder BBI503 in Kombination mit Sorafenib bei erwachsenen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien

1. Eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung muss gemäß der International Conference on Harmonization (ICH) und den lokalen regulatorischen Anforderungen eingeholt und dokumentiert werden

2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes hepatozelluläres Karzinom, das metastasiert, nicht resezierbar oder rezidivierend ist.

   1. Patienten dürfen keine Kandidaten für eine kurative Resektion sein
   2. Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach einer oder mehreren vorangegangenen Resektionen können in Frage kommen, sofern sie keine Kandidaten für eine weitere kurative Resektion sind.
   3. Patienten mit rezidivierendem hepatozellulärem Karzinom nach einer Lebertransplantation sind ausgeschlossen, es sei denn, die folgenden Kriterien sind erfüllt:

   ich. Die Transplantation wurde mindestens 6 Monate vor dem Rezidiv des HCC durchgeführt. ii. Die Patienten stehen unter stabiler immunsuppressiver Therapie ohne klinische Anzeichen einer Abstoßung.

   iii. ≤ 2,5 mg Everolimus täglich erhalten. D. Patienten mit bekannter HIV-Infektion sind ausgeschlossen. e. Patienten mit Hepatitis B sind geeignet, sofern keine aktive Virusreplikation vorliegt. Patienten mit Hepatitis C, die kein Interferon einnehmen, sind geeignet.

3. Patienten, bei denen durch radiologische Bildgebung eine Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms gestellt wurde, können in Frage kommen, sofern sie die Kriterien gemäß der American Association for the Study of Liver Disease, AASLD, erfüllen (Bruix und Sherman, 2005; Bruix und Sherman, 2011).
4. Die Patienten müssen Kandidaten für Sorafenib sein

5. Muss keine vorherige systemische Krebsbehandlung erhalten haben, obwohl eine vorherige lokoregionale Therapie erlaubt ist:

   A. Eine vorherige Behandlung mit einem der folgenden Verfahren ist zulässig: transarterielle Embolisation, transarterielle Chemoembolisation, perkutane Ethanolinjektion, Radioembolisation, Hochfrequenzablation oder andere Ablationstechniken.

6. Muss Child-Pugh-Klasse A sein

   A. Patienten mit unkontrolliertem massivem Aszites oder Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie sind ausgeschlossen

7. Muss Gesamtserumbilirubin ≤ 3 mg/dl haben
8. ≥ 18 Jahre alt
9. Messbare Erkrankung im Sinne der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
11. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten BBI608- oder BBI503-Dosis Maßnahmen zur Empfängnisverhütung oder Vermeidung von Schwangerschaften anzuwenden
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
13. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 5,0x der oberen Normgrenze (ULN)
14. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 45 ml/min/1,73 m^2 nach der Cockcroft-Gault-Schätzung.

13. Hämoglobin ≥ 8,5 mg/dl 14. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l 15. Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/l 16. Lebenserwartung ≥ 3 Monate

Ausschlusskriterien

1. Vorherige Behandlung mit Sorafenib
2. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder einen anderen Bestandteil von Sorafenib.
3. Vorheriger systemischer antivaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) oder eine vorherige systemische Krebstherapie, einschließlich vorheriger Behandlung mit systemischen Wirkstoffen wie Regorafenib, Ramucirumab, Pazopanib oder experimentellen Wirkstoffen wie Brivanib.
4. Hatten weniger als 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie einen chirurgischen Eingriff, der eine Vollnarkose oder einen stationären Krankenhausaufenthalt zur Genesung erforderte.

5. Weniger als 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie ein lokoregionäres Verfahren zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (z. B. ein perkutanes, transarterielles oder radioablatives Verfahren) durchgeführt haben. Die Protokolltherapie kann frühestens 4 Wochen nach einem solchen Eingriff beginnen, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Es gibt eine durch RECIST 1.1 dokumentierte Krankheitsprogression
   2. Alle unerwünschten Ereignisse des Verfahrens sind abgeklungen oder wurden als irreversibel erachtet und der Patient erfüllt die Einschlusskriterien.
6. Alle bekannten symptomatischen oder unbehandelten Hirnmetastasen, die eine Erhöhung der Steroiddosis innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie erfordern. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen müssen nach Abschluss dieser Behandlung für 4 Wochen stabil sein. Die Patienten dürfen keine klinischen Symptome von Hirnmetastasen haben und müssen mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in das Protokoll entweder keine Steroide oder eine stabile Steroiddosis erhalten. Patienten mit bekannten leptomeningealen Metastasen sind ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt werden.
7. Schwanger oder stillend
8. Signifikante gastrointestinale Störung(en) (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magen- und Dünndarmresektion), so dass nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Resorption oraler Medikamente beeinträchtigt sein kann.
9. Unfähig oder unwillig, BBI608, BBI503 oder Sorafenib-Kapseln oder -Tabletten zu schlucken
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, signifikante Lungenerkrankung (Kurzatmigkeit in Ruhe oder leichter Anstrengung ), oder unkontrollierte Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden (z. kein zuverlässiger Transport).
11. Probanden mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Krebses, mit Ausnahme von: a) kurativ reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs; b) kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ; oder c) ein anderer primärer solider Tumor ohne bekannte aktive Erkrankung, der nach Meinung des Prüfarztes das Outcome des Patienten im Rahmen der aktuellen hepatozellulären Karzinomdiagnose nicht beeinflusst.
12. Abnorme EKGs, die klinisch signifikant sind, wie z. B. QT-Verlängerung (QTc > 480 ms), klinisch signifikante Herzvergrößerung oder -hypertrophie, neuer Schenkelblock oder Anzeichen einer aktiven Ischämie. Patienten mit Anzeichen eines vorangegangenen Infarkts, die den Funktionsklassen II, III oder IV der New York Heart Association (NYHA) angehören, sind ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit ausgeprägten Arrhythmien wie Wolff-Parkinson-Weiß-Muster oder vollständiger atrioventrikulärer (AV) Dissoziation.