Phase-I-Studie zu Enadenotucirev und PD-1-Inhibitor bei Patienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen Epitheltumoren (SPICE)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Männer oder Frauen ab 18 Jahren
• Krankheitsstatus: - Diagnose von metastasiertem oder fortgeschrittenem CRC, UCC, SCCHN, Speicheldrüsenkrebs oder NSCLC, die nicht auf eine Standardtherapie ansprechen oder für die es keine Standardbehandlung gibt
• Für Patienten, die zuvor eine PD-1-/PD-L1-Therapie erhalten haben (Kohorten 7A und 7B und nur Dosiserweiterungsphase): Vorherige PD-1-/PD-L1-Inhibitor-Therapie in der aktuellen Behandlungslinie für ≥6 Wochen und ≤4 Monate, mit der besten Reaktion auf eine stabile Erkrankung oder eine fortschreitende Erkrankung
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Voraussichtliche Lebenserwartung von 3 Monaten oder mehr
• Fähigkeit, die Studienverfahren nach Meinung des Prüfarztes einzuhalten
• Von den Auswirkungen (ausgenommen Alopezie) einer vorherigen Therapie ihrer bösartigen Erkrankungen bis zum Grad 1 genesen. Angemessene Lungenfunktion
• Ausreichende Nierenfunktion
• Ausreichende Leberfunktion
• Ausreichende Knochenmarksfunktion
• Angemessene Gerinnungstests: PT und aPTT im Normalbereich oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
• Erfüllung der Anforderungen an den Fortpflanzungsstatus
• Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme vorlegen
• Bereit, Tumorbiopsien während der Studie zuzustimmen

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer erheblichen Immunschwäche aufgrund einer Grunderkrankung
• Splenektomie
• Vorherige allogene oder autologe Knochenmarks- oder Organtransplantation
• Jegliche Vorgeschichte von Nierenerkrankungen, Nierenschäden oder Autoimmunerkrankungen.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, medikamenteninduzierter Pneumonitis, Anzeichen einer aktiven Pneumonie oder Pneumonitis im Computertomographie-Scan
• Klinischer oder radiologischer Verdacht oder Nachweis einer lymphangitischen Karzinomatose
• Aktive Infektionen, die Antibiotika erfordern, ärztliche Überwachung oder wiederkehrendes Fieber über 45 °C (38,0 °C) im Zusammenhang mit der klinischen Diagnose einer aktiven Infektion
• Aktive Viruserkrankung oder positiver Test auf Hepatitis-B-Virus mittels Hepatitis-B-Oberflächenantigentest oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) mittels HCV-Ribonukleinsäure- oder HCV-Antikörpertest, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Positiver Test auf HIV oder AIDS; Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich
• Verwendung der folgenden antiviralen Mittel: Ribavirin, Adefovir, Lamivudin oder Cidofovir innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; oder pegyliertes Interferon in den 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Für Kohorte 1 bis 6: Vorherige Behandlung mit PD-1 und programmierten Todesliganden (PD-L)1-Inhibitoren
• Für Kohorten 7A und 7B und Dosiserweiterungsphase: Anamnese von Grad >2 oder derzeit unkontrollierten immunbedingten Nebenwirkungen während der Behandlung mit PD-1-/PD-L1-Inhibitoren
• Für Kohorten 7A und 7B und Dosiserweiterungsphase: Patienten mit fortschreitender Erkrankung mit ≥50 % Anstieg der Krankheitslast seit Beginn der PD-1-/PD-L1-Inhibitor-Therapie in der neuesten Behandlungslinie sind ausgeschlossen
• Größere chirurgische Eingriffe oder Behandlungen mit Chemotherapie (Bisphosphonattherapie oder Behandlung mit Rezeptoraktivator des Kernfaktors Kappa-Β l(RANK)-Ligand-Inhibitoren bei metastasierender Knochenerkrankung sind zulässig), Biologika gegen Krebs oder Prüftherapie in den 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Patienten mit vorherigen zytotoxischen oder Prüfpräparaten <3 Wochen vor der Studienbehandlung könnten nach Rücksprache zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Monitor berechtigt sein, wenn die Toxizitäten der vorherigen Behandlung auf NCI CTCAE Grad 1 geklärt wurden und die Entscheidung von der Studie unterstützt wird Halbwertszeit der vorherigen Therapie). Alle Toxizitäten, die auf eine frühere Krebstherapie zurückzuführen sind, mit Ausnahme von Alopezie, müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Patienten mit Toxizitäten, die auf eine frühere Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie abklingen und zu langanhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen sich einschreiben. Hinweis: Dies gilt nicht für Anti-PD-1/PD- L1, wenn in der aktuellen Therapielinie des Patienten enthalten, und die Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung kann während des Screenings fortgesetzt werden
• Andere frühere bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Jahre aufgetreten sind, mit Ausnahme von lokalem oder organbegrenztem Krebs im Frühstadium, der definitiv mit kurativer Absicht behandelt wurde, keine fortlaufende Behandlung erfordert, keine Anzeichen einer Resterkrankung aufweist und ein vernachlässigbares Risiko eines erneuten Auftretens aufweist und daher unwahrscheinlich ist die primären und sekundären Endpunkte der Studie, einschließlich Rücklaufquote und Sicherheit, zu beeinträchtigen
• Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen, die symptomatisch sind und/oder einer Behandlung bedürfen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Hirnmetastasen, sofern diese lokal behandelt wurden (Operation, Strahlentherapie). Außerdem darf für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Notwendigkeit für immunsuppressive Dosen systemischer Kortikosteroide (>10 mg/Tag Prednisonäquivalent) bestehen. Sowohl die Operation als auch die Strahlentherapie müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Patienten, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann
• Bekannte Allergie gegen Enadenotucirev, Nivolumab oder deren Hilfsstoffe
• Jeder andere medizinische oder psychologische Zustand, der die Teilnahme an der Studie ausschließt oder die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigt
• Abhängigkeit von der kontinuierlichen Verwendung von zusätzlichem Sauerstoff
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder eines signifikanten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignisses in den 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Ein erhöhtes Risiko aufgrund eines Tumorschubs, wie vom Prüfer beurteilt (z. B. eine anfängliche Vergrößerung der Tumorgröße, die zu einem Darmverschluss, einer Verstopfung des Harnleiters oder der Atemwege führen kann)
• Penetrierende Tumorinfiltration von großen Blutgefäßen, dem Herzbeutel, dem Magen-Darm-Trakt oder anderen Hohlorganen, die aufgrund einer Tumornekrose zu einer Perforation führen kann
• Vorgeschichte einer TVT oder einer Lungenembolie in den 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• In den 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung traten in der Anamnese erhebliche Blutungen auf, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten
• Patienten, die eine therapeutische oder prophylaktische Antikoagulationstherapie erhalten