FLOT vs. FLOT/Ramucirumab zur perioperativen Therapie von Magen- oder GEJ-Krebs (RAMSES) (RAMSES/FLOT7)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes, resezierbares Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG/GEJ-Typ II-III) oder des Magens (uT2, uT3, uT4, jede N-Kategorie, M0) oder jeder TN+ M0-Patient mit den folgenden Spezifikationen:

   1. Medizinische und technische Durchführbarkeit gemäß den in Kapitel 12 Chirurgische Therapie beschriebenen Techniken, die eine subtotale, totale oder transhiatale erweiterte Gastrektomie sind (Patienten, bei denen eine transthorakale Ösophagektomie geplant ist, sind nicht für die Studie geeignet)
   2. An der PETRARCA-Studie teilnehmende Zentren: Negativer HER-2-Nachweis (Score IHC HER-2 0 oder IHC HER-2 1+ ); IHC HER-2 2+ und negativ durch FISH, SISH oder CISH1
2. Keine vorherige zytotoxische oder zielgerichtete Therapie
3. Keine vorherige teilweise oder vollständige Tumorresektion
4. Weibliche und männliche Patienten ≥ 18 und ≤ 70 Jahre. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 7 Monate nach Beendigung der Ramucirumab-Behandlung eine angemessene Verhütung anzuwenden (angemessene Verhütung ist definiert als chirurgische Sterilisation (z. B. bilaterale Eileiterunterbindung, Vasektomie), hormonelle Verhütung (implantierbar, Pflaster, orale ) und Doppelbarrieremethoden (jede Doppelkombination aus: IUP, Kondom für Mann oder Frau mit spermizidem Gel, Diaphragma, Schwamm, Portiokappe)). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben.
5. ECOG ≤ 1
6. Ausschluss von Fernmetastasen durch CT oder MRT von Abdomen, Becken und Thorax, Knochenscan oder MRT (bei Verdacht auf Knochenmetastasen aufgrund klinischer Symptome). Ausschluss der Infiltration benachbarter Organe oder Strukturen durch CT oder MRT.
7. Laparoskopischer Ausschluss einer Peritonealkarzinose, bei Aszites, peritonealen Raumforderungen oder bei anderweitigem klinischem Verdacht

8. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktionsparameter:

   1. Leukozyten ≥ 3000/mm³, Blutplättchen ≥ 100.000/mm³, Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL, Hämoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L),
   2. Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen vor der Randomisierung auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
   4. Proteingehalt im Urin ≤1+ auf Teststreifen oder Routine-Urinanalyse (UA; wenn Urinteststreifen oder Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein <1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme an diesem Protokoll zu ermöglichen).
   5. Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, AST und ALT ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts, alkalische Phosphatase ≤ 6 x Obergrenze des Normalwerts
9. Der Patient ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll und die geplanten chirurgischen Eingriffe einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ramucirumab, 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin oder Docetaxel
2. Andere bekannte Kontraindikationen gegen Ramucirumab, 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin oder Docetaxel
3. Patienten mit Speiseröhrenkrebs und Patienten mit Adenokarzinom GEJ Typ I und alle Patienten, bei denen eine transthorakale Ösophagektomie geplant ist.
4. Klinisch signifikante aktive koronare Herzkrankheit, Kardiomyopathie oder dekompensierte Herzinsuffizienz, periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK, deutsche pAVK) oder Aortenaneurysma in der Vorgeschichte
5. Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris.
6. Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen) trotz medizinischer Standardbehandlung.
7. Klinisch signifikanter Klappenfehler
8. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer nicht kurativ behandelter bösartiger Erkrankungen und ohne Anzeichen einer Erkrankung seit mehr als 5 Jahren, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses

9. Kriterien der Inoperabilität, z. B.:

   • Radiologisch dokumentierter Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -umhüllung durch Krebs.
   • Patienten mit betroffener retroperitonealer (z. paraaortale, paracavale oder interaortocavale Lymphknoten) oder mesenteriale Lymphknoten (Fernmetastasen!)
10. Bekannte Hirnmetastasen
11. Andere schwere innere Erkrankungen oder akute Infektionen
12. Periphere Polyneuropathie ≥ NCI Grad II
13. Chronisch entzündliche Darmerkrankung
14. GI-Blutungen Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
15. Geschichte der Magenperforation oder Fisteln in den letzten 6 Monaten
16. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
17. Der Patient hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen, mit Ausnahme der Staging-Laparoskopie.
18. Erhalten einer chronischen Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin (einmal tägliche Einnahme von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt), nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel.
19. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) in den 3 Monaten vor der Randomisierung.
20. Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder Aszites.
21. On-Treatment-Teilnahme an einer anderen klinischen Studie im Zeitraum 30 Tage vor Einschluss und während der Studie
22. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Frauen, die innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsende schwanger werden möchten.
23. Patienten in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer behördlichen oder gerichtlichen Entscheidung (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4)
24. Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung
25. Aktueller chronischer Alkohol-, Nikotin- oder Drogenmissbrauch oder chronischer Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten. Nikotinmissbrauch ist definiert als ≥ 25 Packungsjahre (Willigendael et al., 2004).