FLOT vs. FLOT/Ramucirumab per la terapia perioperatoria del cancro gastrico o GEJ (RAMSES) (RAMSES/FLOT7)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma resecabile istologicamente confermato della giunzione gastroesofagea (AEG/GEJ-tipo II-III) o dello stomaco (uT2, uT3, uT4, qualsiasi categoria N, M0) o qualsiasi paziente T N+ M0, con le seguenti specifiche:

   1. Operatività medica e tecnica, secondo le tecniche descritte nel capitolo 12 Terapia chirurgica che sono gastrectomia estesa subtotale, totale o transiatale (i pazienti pianificati per ricevere esofagectomia transtoracica non sono eleggibili per lo studio)
   2. Siti partecipanti allo studio PETRARCA: Rilevamento negativo di HER-2 (punteggio IHC HER-2 0 o IHC HER-2 1+ ); IHC HER-2 2+ e negativo da FISH, SISH o CISH1
2. Nessuna precedente terapia citotossica o mirata
3. Nessuna precedente resezione parziale o completa del tumore
4. Pazienti di sesso femminile e maschile di età ≥ 18 e ≤ 70 anni. I pazienti in età riproduttiva devono essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 7 mesi dopo la fine del trattamento con ramucirumab (la contraccezione appropriata è definita come sterilizzazione chirurgica (ad esempio, legatura bilaterale delle tube, vasectomia), contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, orale ), e metodi a doppia barriera (qualsiasi doppia combinazione di: IUD, preservativo maschile o femminile con gel spermicida, diaframma, spugna, cappuccio cervicale)). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
5. ECOG ≤ 1
6. Esclusione di metastasi a distanza mediante TC o RM di addome, pelvi e torace, scintigrafia ossea o RM (se si sospettano metastasi ossee a causa di segni clinici). Esclusione dell'infiltrazione di eventuali organi o strutture adiacenti mediante TC o RM.
7. Esclusione laparoscopica di carcinomatosi peritoneale, in caso di ascite, masse peritoneali o se altrimenti sospettato clinicamente

8. Adeguati parametri di funzionalità ematologica, epatica e renale:

   1. Leucociti ≥ 3000/mm³, piastrine ≥ 100.000/mm³, conta dei neutrofili (ANC) ≥1000/µL, emoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L),
   2. Adeguata funzione della coagulazione come definita dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi sopra l'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone devono passare a eparina a basso peso molecolare e devono aver raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della randomizzazione.
   3. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma
   4. Proteine ​​urinarie ≤1+ su dipstick o analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​in 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo).
   5. Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma, AST e ALT ≤ 3,0 x limite superiore della norma, fosfatasi alcalina ≤ 6 x limite superiore della norma
9. Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio e le procedure chirurgiche pianificate

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota verso ramucirumab, 5-FU, leucovorin, oxaliplatino o docetaxel
2. Altre controindicazioni note contro ramucirumab, 5-FU, leucovorin, oxaliplatino o docetaxel
3. Pazienti con cancro esofageo e quelli con adenocarcinoma di GEJ tipo I e tutti i pazienti che devono essere sottoposti a esofagectomia transtoracica.
4. Malattia coronarica attiva clinicamente significativa, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia, malattia occlusiva dell'arteria periferica (PAOD, pAVK tedesco) o qualsiasi storia di aneurisma aortico
5. Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile.
6. Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (> 160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per > 4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
7. Difetto valvolare clinicamente significativo
8. Storia passata o attuale di altri tumori maligni non trattati in modo curativo e senza evidenza di malattia da più di 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo e del carcinoma in situ della cervice

9. Criteri di non resecabilità, ad esempio:

   • Evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro.
   • Pazienti con coinvolgimento retroperitoneale (ad es. linfonodi para-aortali, paracavali o interaortocavali) o linfonodi mesenterici (metastasi a distanza!)
10. Metastasi cerebrali note
11. Altre gravi malattie interne o infezioni acute
12. Polineuropatia periferica ≥ NCI Grado II
13. Malattia infiammatoria cronica intestinale
14. Sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
15. Storia di perforazione gastrica o fistole negli ultimi 6 mesi
16. Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
17. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione della laparoscopia di stadiazione.
18. Ricezione di terapia antipiastrinica cronica, inclusa l'aspirina (è consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die)), farmaci antinfiammatori non steroidei (inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili.
19. - Anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la randomizzazione.
20. Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite.
21. Partecipazione in trattamento a un altro studio clinico nel periodo di 30 giorni prima dell'inclusione e durante lo studio
22. Soggetti in stato di gravidanza o allattamento o che stanno pianificando una gravidanza entro 7 mesi dalla fine del trattamento.
23. Pazienti in un istituto chiuso secondo un'autorità o una decisione del tribunale (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
24. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante inclusa l'irradiazione
25. Abuso cronico attuale di alcol, nicotina o droghe o storia di abuso cronico di alcol negli ultimi 12 mesi. L'abuso di nicotina è definito come ≥ 25 pack-anno (Willigendael et al., 2004).