Abgrenzung der diabetogenen Rolle von extrapankreatischem Glucagon bei vollständig pankreatektomierten Patienten unter Verwendung von Glucagon-Rezeptor-Antagonismus (PX-GRA)
Patienten mit Diabetes sind nicht nur durch eine beeinträchtigte Insulinsekretion und -wirkung gekennzeichnet, sondern auch durch erhöhte Plasmaspiegel des 29-Aminosäuren-Peptidhormons Glucagon, das bisher als ein aus der Bauchspeicheldrüse stammendes Hormon galt (produziert in und sezerniert von Alpha-Zellen in der Inselchen von Langerhans). Bei Patienten mit Diabetes sind die zirkulierenden Glukagonkonzentrationen im Nüchternzustand erhöht und nehmen als Reaktion auf einen oralen Glukosetoleranztest (OGTT) oder nach Einnahme einer gemischten Mahlzeit nicht angemessen ab oder steigen sogar an. Es ist bekannt, dass Hyperglukagonämie ein starker Stimulator der hepatischen Glukoseabgabe ist und somit signifikant zur Fasten- und postprandialen Hyperglykämie beiträgt, die Patienten mit Diabetes charakterisieren. Trotz intensiver Forschung im Laufe der Jahre sind die Mechanismen hinter den erhöhten Glukagonspiegeln bei Diabetes immer noch nicht klar. Kürzlich zeigten die Forscher, dass vollständig pankreatektomierte Patienten während des oGTT auch eine hyperglukagonämische Reaktion zeigen, ein Befund, der darauf hindeutet, dass die Bauchspeicheldrüse nicht die einzige Quelle der Glukagonproduktion beim Menschen ist.
Im vorliegenden Projekt möchten die Forscher die Auswirkung der gastrointestinalen Glukagonsekretion, die bei vollständig pankreatektomierten Patienten beobachtet wurde, auf die postprandiale Glukosetoleranz bewerten.
Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass die Antagonisierung der Glukagon-Signalgebung (aus dem Magen-Darm-Trakt stammendes Glukagon) bei vollständig pankreatektomierten Patienten die Glukosetoleranz der Patienten während eines 75-g-oGTT verbessert oder möglicherweise normalisiert. Um diese Hypothese zu testen, möchten die Forscher den potenten und selektiven oralen Antagonisten des menschlichen Glucagonrezeptors LY2409021 bzw. Placebo anwenden.
Die Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Crossover-Studie.
10 gesunde Personen und 10 pankreatektomierte Patienten (d.h. Patienten, denen die Bauchspeicheldrüse aufgrund von Bauchspeicheldrüsenkrebs oder schwerer chronischer Pankreatitis entfernt wurde) werden zwei Versuchstagen mit LY2409021 bzw. Placebo unterzogen, an denen sie sich einem oGTT unterziehen, gefolgt von einer Fastenphase und einer ad libitum-Mahlzeit .
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Unzutreffend
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien
Pankreatektomierte Patienten
- Kaukasier über 18 Jahre, die sich einer totalen Pankreatektomie unterzogen haben
- Normales Hämoglobin
- Einverständniserklärung
Gesunde Themen
- Normaler Nüchternblutzucker und normaler HbA1C (nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO))
- Normales Hämoglobin
- Alter über 18 Jahre
- Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien
Pankreatektomierte Patienten
- Entzündliche Darmerkrankung
- Betrieb innerhalb der letzten 3 Monate
- Laufende Chemotherapie oder Chemotherapie innerhalb der letzten 3 Monate
- Gastrointestinale Resektion (mit Ausnahme der Gastro-Duodenektomie, die in Verbindung mit totaler Pankreatektomie durchgeführt wird) und/oder Stoma
- Nephropathie (Serumkreatinin >150 µmol/l und/oder Albuminurie)
- Schwere Lebererkrankung (Serum-Alanin-Aminotransferase (ALAT) und/oder Serum-Aspartat-Aminotransferase (ASAT) >3× Normalwerte)
- Schwangerschaft und/oder Stillzeit
- Alter über 80 Jahre
- Unkontrollierter Bluthochdruck und/oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung
- Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde
Gesunde Themen
- Diabetes oder Prädiabetes (nach WHO-Kriterien)
- Verwandte ersten Grades mit Diabetes
- Entzündliche Darmerkrankung
- Gastrointestinale Resektion und/oder Stoma
- Nephropathie (Serumkreatinin >150 µM und/oder Albuminurie
- Lebererkrankung (ALAT und/oder Serum-ASAT >2×Normalwerte)
- Schwangerschaft und/oder Stillzeit
- Alter über 80 Jahre
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: GRUNDWISSENSCHAFT
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: ÜBERQUERUNG
- Maskierung: DOPPELT
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Bauchspeicheldrüsenentfernung + LY2409021
Während des experimentellen Tages wird der Patient einem 75gr-OGTT unterzogen.
Am Abend vor dem Versuchstag nimmt der Patient eine Dosis von 300 mg LY2409021 ein.
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orale Einzeldosis von 300 mg
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Placebo-Komparator: Pankreatektomiert + Placebo
Während des experimentellen Tages wird der Patient einem 75gr-OGTT unterzogen.
Am Abend vor dem Versuchstag nimmt der Patient Placebo-Tabletten ein.
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Orale Dosis von Placebo-Tabletten
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Aktiver Komparator: Gesund + LLY2409021
Während des Versuchstages wird das Subjekt einem 75gr-OGTT unterzogen.
Am Abend vor dem Versuchstag nimmt das Subjekt eine Dosis von 300 mg LY2409021 ein.
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orale Einzeldosis von 300 mg
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Placebo-Komparator: Gesund + Placebo
Während des Versuchstages wird das Subjekt einem 75gr-OGTT unterzogen.
Am Abend vor dem Versuchstag nimmt die Versuchsperson Placebo-Tabletten ein.
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Orale Dosis von Placebo-Tabletten
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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PPG-Ausschläge gemessen als inkrementelle Fläche unter der Kurve (iAUC)
Zeitfenster: -120, -45, -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
-120, -45, -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Unterschiede in der Magenentleerung, Messung von s-Paracetamol
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
Messung der Zeit bis zum Peak und der inkrementellen Fläche unter der Kurve (iAUC)
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-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
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Nahrungsaufnahme und Appetit
Zeitfenster: zum Zeitpunkt 0,30,60,90,120,150,180 Minuten
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anhand einer visuellen Analogskala bewertet
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zum Zeitpunkt 0,30,60,90,120,150,180 Minuten
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Ruheenergieumsatz (REE)
Zeitfenster: -90,30,150 Minuten
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kalorimetrisch gemessen
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-90,30,150 Minuten
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p-Glukose mmol/L
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
|
|
Glukagon pmol/l
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
|
|
freie Fettsäuren μmol/l
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
|
|
p-Triglycerid mmol/l
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
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|
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Aminosäurekonzentration μmol/l
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
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total und fraktioniert
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-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
|
Cholecystokinin pmol/l
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
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Magen-Inhibitor-Peptid (GIP) und Glukagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) pmol/l
Zeitfenster: -30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
|
-30, -15,0,5,10,15,20,25,30,40,50,60,70,80,90,105,120,135,150,180 Minuten
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Filip K Knop, Professor, Head of department at Center for Diabetes Research, Gentofte Hospital, Kildegaardsvej 28, 2900 Hellerup, Denmark
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- H-15009763
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