VX15/2503 in Kombination mit Avelumab bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (CLASSICAL-Lung)

Einschlusskriterien:

1. Alter > 18 Jahre.
2. Unterschriebene Einverständniserklärung vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, einschließlich frischer Tumorbiopsien.
3. Histologisch oder zytologisch nachgewiesene NSCLC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium (Stadium IIIB/IV). Patienten in der Dosiseskalationsphase müssen immuntherapienaiv sein.

4. ich. Die Probanden in der Dosiseskalationsphase müssen entweder Fortschritte bei der Standard-Erstlinientherapie gemacht oder diese abgelehnt haben. Probanden mit weniger als 3 Linien einer vorherigen palliativen systemischen Krebstherapie sind förderfähig.

   ii. Patienten in der Dosiserweiterungsphase müssen bei mindestens 2 Zyklen einer platinbasierten Standard-Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie, einer Standard-Immuntherapie ohne Chemotherapie Fortschritte gemacht haben oder Standard-Behandlungsoptionen der ersten Wahl abgelehnt haben. Probanden mit weniger als 3 Linien einer vorherigen palliativen systemischen Krebstherapie sind förderfähig.

5. Patienten, die zuvor mit einer anderen systemischen adjuvanten/neoadjuvanten Therapie als der Immuntherapie behandelt wurden, sind ebenfalls für die Dosiseskalationsphase geeignet. Patienten, die zuvor mit einer systemischen adjuvanten/neoadjuvanten Standardtherapie behandelt wurden, sind ebenfalls für die Dosisexpansionsphase geeignet.
6. Messbare Krankheit im Sinne von RECIST 1.1.
7. Verfügbarkeit von archivierten oder frischen Tumorproben, die für die Analyse geeignet sind. Akzeptable Proben müssen mittels Kernnadelbiopsie oder Exzisionsbiopsie entnommen worden sein. Proben, die mittels Feinnadelaspiration gewonnen wurden, sind nicht akzeptabel.
8. Tumorläsion, die nach Behandlungsbeginn für eine Biopsie zugänglich ist. (Hinweis: Diese Läsion sollte von messbaren Läsionen getrennt sein, die zur Bewertung des Ansprechens verwendet werden.)
9. ECOG-Leistungsstatus (PS)-Score 0-1.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %
11. Tumoren fehlen Mutationen des aktivierenden epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), ROS-1 oder ALK-Umlagerung (keine EGFR- oder ALK-Tests sind erforderlich, wenn ein Proband eine KRAS-Mutation oder Plattenepithel-Histologie aufweist).

12. Hat eine angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion, basierend auf Labortests wie folgt:

    • Absolute Neutrophilenzahl > 1500/µL
    • Thrombozytenzahl > 100 x 103/µL
    • Hämoglobin > 9 g/dL, Transfusion erlaubt
    • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder < 3 x ULN bei Personen mit Gilbert-Syndrom)
    • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf Grundlage der Berechnung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault
    • AST < 2,5 x ULN (5,0 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen)
    • ALT < 2,5 x ULN (5,0 x ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen).
13. Hochwirksame Empfängnisverhütung (d. h. Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht (Hinweis: Die Auswirkungen der Studienbehandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, die in Anhang 9.3 des Protokolls definiert oder in nationalen oder lokalen Richtlinien festgelegt ist. Für die Dauer der Studienbehandlung und mindestens 60 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung oder 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie [oder laut Etikett] muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte der behandelnde Arzt unverzüglich informiert werden).

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit Antikörpern oder Arzneimitteln, die auf koregulatorische T-Zell-Proteine ​​​​(Immun-Checkpoints) abzielen, wie z. B. PD-1, PD-L1 oder zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen-4, nur in der Dosiseskalationsphase.
2. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
3. Gleichzeitige Krebsbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme der palliativen knochengerichteten Strahlentherapie]; Immuntherapie oder Zytokintherapie, außer Erythropoetin.
4. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (ohne vorherige diagnostische Biopsie); oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
5. Patienten, die aus irgendeinem Grund Immunsuppressiva (wie Steroide) erhalten, sollten diese Medikamente vor Beginn der Studienbehandlung ausschleichen (mit Ausnahme von Patienten mit Nebenniereninsuffizienz, die Kortikosteroide in einer physiologischen Ersatzdosis, entsprechend ≤ 10 mg Prednison täglich, fortsetzen können ). Hinweis: Die vorherige oder fortlaufende Verabreichung von systemischen Steroiden zur Behandlung eines akuten allergischen Phänomens ist akzeptabel, solange davon ausgegangen wird, dass die Verabreichung von Steroiden innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen sein wird oder dass die Tagesdosis nach 14 Tagen ≤ 10 mg beträgt pro Tag Prednison oder Äquivalent.
6. Frühere bösartige Erkrankung außerhalb der in dieser Studie zu untersuchenden bösartigen Zielerkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ von Haut, Blase, Gebärmutterhals, Dickdarm/Rektum, Brust oder Prostata). ), es sei denn, mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt wurde eine vollständige Remission ohne weiteres Rezidiv erreicht und der Proband wurde als geheilt angesehen, ohne dass eine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich wäre.
7. Rasch fortschreitende Erkrankung (d.h. Krankheitsprogression vor oder zum Zeitpunkt der ersten Tumorbeurteilung, 8 - 12 Wochen nach Beginn einer systemischen Krebstherapie).
8. ECOG-Performance-Status-Score ≥ 2.
9. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
10. Vorgeschichte einer Pneumonitis oder einer anderen interstitiellen Lungenerkrankung
11. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich Colitis und entzündlicher Darmerkrankung (Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet) oder Immundefekte.
12. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. inaktivierte Grippeimpfstoffe).
13. Signifikante akute oder chronische Infektion, einschließlich unter anderem: Bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom. Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (definiert als HBV-Oberflächenantigen-positiv und HBV-Core-Antikörper-positiv mit Reflex auf positive HBV-DNA oder HBV-Core-Antikörper-positiv allein mit Reflex auf positive HBV-DNA oder positiver HCV-Antikörper mit Reflex auf positive HCV-RNA).
14. Malignität des Zentralnervensystems, das bekannte Vorhandensein von unbehandelten oder symptomatischen ZNS-Metastasen. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen müssen stabil sein und mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide und Antikonvulsiva mehr einnehmen. Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Beginn der Studie eine CT/MRT des Gehirns erhalten.
15. Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen andere humanisierte monoklonale Antikörper.
16. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (New York Heart Association Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der 6 Monate vor Studieneintritt, instabile Angina pectoris oder zerebraler vaskulärer Unfall / Schlaganfall (< 6 Monate vor Studieneinschluss) oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern / aktiver Eingriff, Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls [QTc] um >= 470 ms und/oder vorherige Diagnose eines angeborenen Long-QT-Syndroms.
17. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
18. Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
19. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
20. Vorherige Organtransplantation oder allogene Knochenmarktransplantation.
21. Jeder unkontrollierte medizinische Zustand (z. B. entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Asthma), der nach Meinung des Prüfarztes die Verträglichkeit der Studienbehandlung durch den Probanden beeinträchtigen oder die Interpretation von Studienbewertungen verfälschen könnte.
22. Unfähigkeit, den Besuchsplan oder andere Protokollanforderungen einzuhalten.