Studie zur Erstlinientherapie mit Nivolumab und Salvage Nivolumab + Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien-Teil A:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes RCC (beliebige Histologie) haben. Sammelgangtumoren und Tumoren, die aus dem Nierenbecken oder den oberen Harnwegen stammen, gelten als urothelialen Ursprungs und sind von diesem Protokoll ausgeschlossen.
• Die Patienten müssen gemäß RECIST 1.1 mindestens eine messbare Krankheitsstelle aufweisen, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden.
• Archivgewebe einer metastasierten Läsion, das innerhalb von 1 Jahr vor der Studienregistrierung (innerhalb von 4 Wochen bevorzugt) und Tumorgewebe aus einer Nephrektomie gewonnen wurde, ist erforderlich, falls verfügbar. Zusätzlich zu Archivgewebe einer metastasierten Läsion und Nephrektomie muss bei den Patienten mindestens eine Krankheitsstelle (ohne Knochenmetastasen) für eine Biopsie zugänglich sein. Wenn eine Biopsie/Resektion einer neuen Läsion oder eines Primärtumors und ein langsames Einfrieren von frischem Gewebe für eine Einzelzell-RNAseq-Studie (wie in der CLM angegeben) nicht durchführbar ist, ist der Proband nicht für die Studie geeignet. Alle Biopsien müssen Kernnadel- oder Exzisionsbiopsien sein. Eine Feinnadelaspiration ist nicht akzeptabel. HINWEIS: Das Gewebe, das aus einer chirurgischen Resektion oder mehreren Kernbiopsien entweder einer metastatischen Läsion oder eines Primärtumors für das langsame Einfrieren von frischem Gewebe entnommen wurde, nachdem der Patient seine Zustimmung zur Studie unterschrieben hat, könnte auch zur Entnahme der FFPE-Proben verwendet werden.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• die aktuelle genehmigte Einwilligungserklärung unterschrieben haben.

• Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt eine ausreichende Organfunktion haben, wie durch Screening-Laborwerte belegt, die die folgenden Kriterien erfüllen müssen:

  • Hämatologisch:

    • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2000/µL
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
    • Blutplättchen (Plt) ≥ 100 x 103/μl
    • Hämoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl (mit oder ohne Transfusion)

  • Nieren:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; wenn Kreatinin > 1,5, muss der Proband CrCl wie unten beschrieben nachweisen.
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel

  • Leber:

    • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von < 3,0 mg/dL haben können
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
• Die Patienten sollten keine vorherige systemische Therapie für metastasiertes RCC erhalten haben. Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Die Patienten müssen 2 Wochen von der vorherigen größeren Operation und 1 Woche von der Biopsie vor der Behandlung entfernt sein. Eine vorherige systemische adjuvante Therapie (außer mit Blockern des PD1- oder CTLA4-Signalwegs) ist zulässig, wenn die Behandlung > 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden. HINWEIS: Für männliche Teilnehmer ist keine Empfängnisverhütung erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings zu Registrierungszwecken einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen. Dieser Schwangerschaftstest sollte innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab wiederholt werden. HINWEIS: „Frauen im gebärfähigen Alter“ sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Seien Sie bereit und in der Lage, dieses Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und es keinen Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) für 2 Wochen oder mehr nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab gibt. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
• Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen sind im Protokoll zugelassen, wenn sie solitäre Hirnmetastasen hatten, die ohne Rezidiv chirurgisch reseziert oder mit SRS ohne Progression x 4 Wochen behandelt wurden.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie an einer Erkrankung leiden, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat einen anderen medizinischen oder persönlichen Zustand, der nach Meinung des Prüfers des Standorts möglicherweise die Sicherheit oder Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den erfolgreichen Abschluss der klinischen Studie durch den Patienten ausschließen kann
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.

• Allergien und Nebenwirkungen

  • Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
  • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre (ausgenommen basaler Plattenepithelkarzinome, CIS oder lokalisierter Prostatakrebs, der behandelt wurde oder beobachtet wird)

Einschluss-/Ausschlusskriterien – Teil B

• Muss die Eignungskriterien für die Einleitung von Teil A erfüllen, mit Ausnahme der Erlaubnis, vorheriges Nivolumab in Teil A dieses Protokolls zu haben
• Muss 1 Jahr nach Beginn der Nivolumab-Therapie entweder einen RECIST 1.1-definierten Krankheitsverlauf oder eine stabile Krankheit aufweisen
• Eine Tumorbiopsie vor einer Kombinationsbehandlung ist obligatorisch. Wenn eine Biopsie/Resektion einer neuen Läsion oder eines Primärtumors und ein langsames Einfrieren von frischem Gewebe für eine Einzelzell-RNAseq-Studie (wie im CLM angegeben) nicht durchführbar ist, ist der Proband nicht für die Studie geeignet. Alle Biopsien müssen Kernnadel- oder Exzisionsbiopsien sein. Eine Feinnadelaspiration ist nicht akzeptabel.
• Es darf kein irAE Grad ≥ 3 unter Nivolumab-Monotherapie aufgetreten sein
• Darf keine unbehandelten Hirnmetastasen haben
• Darf innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung keiner größeren Operation oder Strahlentherapie unterzogen worden sein
• Darf keine aktive Autoimmunerkrankung haben
• Es darf kein gleichzeitiger medizinischer Zustand vorliegen, der die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden mit Prednison > 10 mg pro Tag erfordert
• Darf keine vorherige systemische Therapie für RCC im Stadium IV gehabt haben (außer Nivolumab als Teil von Teil A dieses Protokolls)
• Vorherige solide Organ- oder Stammzelltransplantation