Bryostatin-Behandlung der mittelschweren Alzheimer-Krankheit

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung der Pflegekraft und des Probanden (falls möglich) oder eines gesetzlich zulässigen Vertreters, falls dieser von der Pflegekraft abweicht
2. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 55 bis einschließlich 85 Jahren
3. Kognitives Defizit seit mindestens 2 Jahren, das die diagnostischen Kriterien für eine wahrscheinliche Alzheimer-Demenz erfüllt. Die Diagnose muss zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs bestätigt werden
4. MMSE-2-Punktzahl von 10-18 einschließlich (gilt nur für den Screening-Besuch)
5. Die Patienten müssen einen SIB-Gesamtscore von mindestens 60 zu Studienbeginn haben und dürfen beim Screening keinen SIB-Score >93 haben
6. Neuroimaging-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb der letzten 24 Monate im Einklang mit einer Diagnose einer wahrscheinlichen AD ohne andere klinisch signifikante komorbide Pathologien. Wenn sich der klinische Zustand des Patienten seit der letzten Bildgebungsstudie signifikant geändert hat und nicht mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung des Patienten vereinbar ist, sollte eine Bildgebungsstudie durchgeführt werden, um die Eignung zu bestätigen
7. Zuverlässige Pflegekraft(en) oder Informant(en), die mindestens durchschnittlich 3 Stunden oder mehr pro Tag an 3 oder mehr Tagen pro Woche an der Person teilnehmen und sich bereit erklären, die Person zu den Klinikbesuchen zu begleiten und die Fragen der Pflegekraft zuverlässig zu beantworten
8. Angemessenes Sehvermögen und motorische Funktion, um den Tests zu entsprechen
9. Bei Einnahme eines zugelassenen Cholinesterasehemmers zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit muss vor Beginn der Studie mindestens 3 Monate lang eine stabile Dosis eingenommen werden, und die Dosis darf während der Studie nicht geändert werden, es sei denn, eine Änderung ist aufgrund einer Nebenwirkung des verordneten Arzneimittels erforderlich Medikation oder eine klinisch signifikante Veränderung des Zustands des Patienten
10. Probanden, die Memantin-naiv sind oder Memantin für mindestens 90 Tage vor der Erstbehandlung mit dem Studienmedikament abgesetzt haben
11. Probanden, die neuroleptische Medikamente einnehmen, müssen beim Screening für ≥ 4 Wochen eine stabile Dosis einnehmen (Dosisanpassungen sind zulässig, wenn dies nach Ermessen des PI medizinisch erforderlich ist).

12. Frauen, die an der Studie teilnehmen, müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Chirurgisch sterilisiert (z. B. Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur) für mindestens 6 Monate oder postmenopausal (postmenopausale Frauen dürfen mindestens 1 Jahr lang keine Menstruationsblutung haben) oder
    2. Wenn Sie nicht postmenopausal sind, vereinbaren Sie 30 Tage vor der Einnahme bis 30 Tage nach der letzten Dosis die Anwendung einer doppelten Verhütungsmethode, von denen eine eine Barrieremethode ist (z (β-hCG) Schwangerschaftstest beim Screening
13. Männer, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen 30 Tage vor der Einnahme bis 30 Tage nach der letzten Dosis geeignete Verhütungsmethoden (Barriere oder Abstinenz) anwenden
14. Nach Meinung des PI sollten die Probanden in den letzten 6 Monaten bei einigermaßen guter Gesundheit gewesen sein und jede chronische Krankheit stabil sein -

Ausschlusskriterien:

Zulassungskriterien:

Aufnahme

1. Schriftliche Einverständniserklärung der Pflegeperson und des Probanden (falls möglich) oder rechtlich zulässiger Vertreter, falls von der Pflegeperson verschieden 2. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 55 bis 85 Jahren einschließlich 3. Kognitives Defizit seit mindestens 2 Jahren, das die diagnostischen Kriterien für erfüllt wahrscheinlich Alzheimer-Demenz. Die Diagnose muss zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs bestätigt werden. 4. MMSE-2-Score von 10–18 einschließlich (gilt nur für den Screening-Besuch). Score > 93 beim Screening 6. Neuroimaging-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb der letzten 24 Monate im Einklang mit einer Diagnose einer wahrscheinlichen AD ohne andere klinisch signifikante komorbide Pathologien. Wenn sich der klinische Zustand des Probanden seit der letzten Bildgebungsstudie signifikant geändert hat, die nicht mit dem Fortschreiten der AD des Probanden übereinstimmt, sollte eine Bildgebungsstudie durchgeführt werden, um die Eignung zu bestätigen. 7. Zuverlässige Pflegekraft(en) oder Informanten, die besucht den Probanden mindestens durchschnittlich 3 Stunden oder mehr pro Tag an 3 oder mehr Tagen pro Woche und der bereit ist, den Probanden zu den Klinikbesuchen zu begleiten und die Fragen der Pflegekraft zuverlässig zu beantworten 8. Angemessenes Sehvermögen und motorische Funktion, um den Tests zu entsprechen 9. Bei Einnahme eines zugelassenen Cholinesterasehemmers zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit muss vor Beginn der Studie mindestens 3 Monate lang eine stabile Dosis eingenommen werden, und die Dosis darf während der Studie nicht geändert werden, es sei denn, eine Änderung ist aufgrund einer Nebenwirkung des verordneten Arzneimittels erforderlich Medikation oder eine klinisch signifikante Veränderung des Zustands des Patienten 10. Probanden, die Memantin-naiv sind oder Memantin für mindestens 90 Tage vor der Erstbehandlung mit Studienmedikament 11 abgesetzt haben. Probanden, die neuroleptische Medikamente einnehmen, müssen beim Screening für ≥ 4 Wochen auf einer stabilen Dosis sein (Dosisanpassungen sind zulässig, wenn dies nach Ermessen des PI medizinisch erforderlich ist) 12. Frauen, die an der Studie teilnehmen, müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Chirurgisch sterilisiert (z. B. Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur) für mindestens 6 Monate oder postmenopausal (postmenopausale Frauen dürfen mindestens 1 Jahr lang keine Menstruationsblutung haben) oder

2. Wenn Sie nicht postmenopausal sind, vereinbaren Sie 30 Tage vor der Einnahme bis 30 Tage nach der letzten Dosis die Anwendung einer doppelten Verhütungsmethode, von denen eine eine Barrieremethode ist (z (β-hCG) Schwangerschaftstest beim Screening 13. Männer, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen 30 Tage vor der Einnahme bis 30 Tage nach der letzten Dosis geeignete Verhütungsmethoden (Barriere oder Abstinenz) anwenden 14. Nach Meinung des PI sollten die Probanden in den letzten 6 Monaten bei einigermaßen guter Gesundheit gewesen sein und jede chronische Krankheit sollte stabil sein Ausschluss

   1. Demenz aufgrund einer anderen Erkrankung als AD, einschließlich vaskulärer Demenz (Rosen-modifizierter Hachinski-Ischämie-Score ≥ 5)
   2. Nachweis einer signifikanten Gefäßerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) bei früheren Neuroimaging, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: kortikaler Schlaganfall, multiple Infarkte, lokalisierte einzelne Infarkte im Thalamus, Winkelgyrus, multiple lakunäre Infarkte oder ausgedehnte Verletzungen der weißen Substanz
   3. Klinisch signifikante neurologische Erkrankung oder Zustand außer AD, wie Hirntumor, chronische subdurale Flüssigkeitsansammlungen, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Normaldruckhydrozephalus oder jede andere Diagnose, die die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit beeinträchtigen könnte
   4. Nachweis einer klinisch signifikanten instabilen kardiovaskulären, pulmonalen, renalen, hepatischen, gastrointestinalen, neurologischen oder metabolischen Erkrankung innerhalb der 6 Monate vor der Einschreibung. Wenn es eine Vorgeschichte von Krebs gibt, sollte der Proband vor dem Screening mindestens 2 Jahre frei von Krebs sein. Eine jüngere Vorgeschichte von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen und Melanomen in situ (Stadium 0) kann nach Überprüfung durch den medizinischen Monitor akzeptabel sein.
   5. Kreatinin-Clearance (CL) von <45 ml/min
   6. Schlecht eingestellter Diabetes, nach Ermessen des Hauptprüfarztes
   7. Gleichzeitige Behandlung mit NMDA-Rezeptorantagonisten wie, aber nicht beschränkt auf Memantin oder Arzneimittelkombinationen, die Memantin, Dextromethorphan (ein Hustenmittel), Ketamin, Phencyclidin (PCP), Methoxetamin (MXE), Lachgas (N2O) und die folgenden synthetischen Opioide enthalten: Penthidin B. Levorphanol, Methadon, Dextrpropoxyphen, Tramadol und Ketobemidon.
   8. Verwendung von Vitamin E > 400 Internationale Einheiten (IE) pro Tag innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening
   9. Verwendung von Paracetamol innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening
   10. Verwendung von Gabapentin innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening
   11. Verwendung von Valproinsäure innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening
   12. Verwendung eines aktiven Alzheimer-Impfstoffs innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening
   13. Verwendung eines monoklonalen Antikörpers zur Behandlung von AD innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
   14. Jeder medizinische oder psychiatrische Zustand, der wahrscheinlich die Einleitung zusätzlicher Medikamente oder eines chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie erfordert
   15. Alle Screening-Laborwerte außerhalb der Referenzbereiche, die vom PI als klinisch signifikant erachtet werden
   16. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening
   17. Suizidalität ist definiert als aktive Suizidgedanken während der 6 Monate vor dem Screening oder zu Studienbeginn [Typ 4 oder 5 auf C-SSRS] oder Suizidversuch in der Vorgeschichte in den letzten 2 Jahren oder nach Einschätzung von PI als ernsthaftes Suizidrisiko
   18. Schwerwiegende psychiatrische Erkrankung wie aktuelle schwere Depression gemäß Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Auflage, aktuelle oder frühere Diagnose einer bipolaren Störung, Schizophrenie oder einer anderen psychiatrischen Störung, die die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit nach Ermessen von beeinträchtigen könnte der P.I
   19. Diagnose von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre
   20. Abnormale Labortests, die auf eine alternative Ätiologie für Demenz hindeuten. Wenn der Patient in der Vorgeschichte eine B12-Abnormalität im Serum, eine Anämie mit Hämoglobin ≤ 10 g/dl, eine Anomalie der Schilddrüsenfunktion, eine Elektrolytanomalie oder eine positive Syphilis-Serologie hatte, sollte der Patient neu bewertet werden, um festzustellen, ob diese potenziellen Ursachen der Demenz behoben wurden. Nur wenn diese Ursachen als Ursache der Demenz ausgeschlossen wurden, kann der Patient aufgenommen werden.
   21. Vorgeschichte von verlängertem QT oder verlängertem QT im Screening-EKG (QTcB oder QTcF > 499 pro zentralem Lesegerät)
   22. Akute oder schlecht kontrollierte Erkrankung: Blutdruck > 180 mmHg systolisch oder 100 mmHg diastolisch; Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten; unkompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV]
   23. Bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV)
   24. Bekanntermaßen seropositiv für Hepatitis B oder C, es sei denn, es wurde eine erfolgreiche kurative Behandlung für Hepatitis C (z. B. Harvoni) erhalten und es liegen Unterlagen vor, dass 3 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Hep B/C-Virus nachgewiesen wurde
   25. AST oder ALT > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin > 2 x ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
   26. Vorherige Exposition gegenüber Bryostatin oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber Bryostatin oder einem Inhaltsstoff des Studienmedikaments
   27. Jede andere gleichzeitige Erkrankung, die nach Meinung des PI den Probanden für die klinische Studie ungeeignet macht -