Tratamento com briostatina da doença de Alzheimer moderadamente grave

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito do cuidador e do sujeito (se possível) ou representante legalmente aceitável, se diferente do cuidador
2. Indivíduos do sexo masculino e feminino de 55 a 85 anos de idade, inclusive
3. Déficit cognitivo presente por pelo menos 2 anos que preenche os critérios diagnósticos para provável demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser confirmado no momento da visita de triagem
4. Pontuação MMSE-2 de 10-18 inclusive (aplica-se apenas à visita de triagem)
5. Os pacientes devem ter uma pontuação total SIB inicial de pelo menos 60 e não podem ter uma pontuação SIB > 93 na triagem
6. Tomografia computadorizada (TC) de neuroimagem ou ressonância magnética (RM) nos últimos 24 meses consistente com um diagnóstico de DA provável sem outras comorbidades clinicamente significativas. Se houver uma alteração significativa no estado clínico do sujeito desde o último estudo de imagem que não seja consistente com a progressão da DA do sujeito, um estudo de imagem deve ser realizado para confirmar a elegibilidade
7. Cuidador(es) ou informante(s) confiável(s) que atendem o sujeito pelo menos em média 3 horas ou mais por dia durante 3 ou mais dias por semana e que concordarão em acompanhar o sujeito às visitas clínicas e responder de forma confiável às perguntas do cuidador
8. Visão e função motora adequadas para cumprir os testes
9. Se estiver tomando um inibidor de colinesterase aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer, deve estar em uma dose estável por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo e a dose não deve ser alterada durante o estudo, a menos que seja necessária uma alteração devido a um efeito adverso do prescrito medicação ou uma mudança clinicamente significativa no estado do paciente
10. Sujeitos virgens de memantina ou sem memantina por pelo menos 90 dias antes do tratamento inicial com o medicamento do estudo
11. Indivíduos em uso de medicamentos neurolépticos devem estar em uma dose estável por ≥4 semanas na triagem (ajustes de dose serão permitidos se clinicamente necessário, a critério do PI)

12. As mulheres que participam do estudo devem atender a um dos seguintes critérios:

    1. Esterilizadas cirurgicamente (por exemplo, histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária) por pelo menos 6 meses ou na pós-menopausa (mulheres na pós-menopausa não devem ter sangramento menstrual por pelo menos 1 ano) ou
    2. Se não estiver na pós-menopausa, concorde em usar um método duplo de contracepção, um dos quais é um método de barreira (por exemplo, dispositivo intrauterino mais preservativo, gel espermicida mais preservativo) 30 dias antes da administração até 30 dias após a última dose e tem gonadotrofina coriônica humana negativa (β-hCG) teste para gravidez na triagem
13. Homens que não fizeram vasectomia devem usar métodos contraceptivos apropriados (barreira ou abstinência) de 30 dias antes da administração até 30 dias após a última dose
14. Na opinião do PI, os indivíduos devem estar com uma saúde razoavelmente boa nos últimos 6 meses e qualquer doença crônica deve estar estável -

Critério de exclusão:

Critério de eleição:

Inclusão

1. Consentimento informado por escrito do cuidador e do sujeito (se possível) ou representante legalmente aceitável se for diferente do cuidador 2. Indivíduos do sexo masculino e feminino de 55 a 85 anos de idade inclusive 3. Déficit cognitivo presente por pelo menos 2 anos que atende aos critérios diagnósticos para provável demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser confirmado no momento da consulta de triagem 4. Pontuação MMSE-2 de 10-18 inclusive (aplica-se apenas à Visita de Triagem) 5. Os pacientes devem ter uma pontuação total SIB inicial de pelo menos 60 e não podem ter um SIB pontuação >93 na triagem 6. Tomografia computadorizada de neuroimagem (TC) ou ressonância magnética (MRI) nos últimos 24 meses consistente com um diagnóstico de DA provável sem quaisquer outras comorbidades clinicamente significativas. Se houver uma alteração significativa no estado clínico do sujeito desde o último estudo de imagem que não seja consistente com a progressão da DA do sujeito, um estudo de imagem deve ser realizado para confirmar a elegibilidade 7. Cuidador(es) ou informante(s) confiável(s) que atende o sujeito pelo menos uma média de 3 horas ou mais por dia durante 3 ou mais dias por semana e que concordará em acompanhar o sujeito às visitas clínicas e responder de forma confiável às perguntas do cuidador 8. Visão e função motora adequadas para cumprir o teste 9. Se estiver tomando um inibidor de colinesterase aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer, deve estar em uma dose estável por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo e a dose não deve ser alterada durante o estudo, a menos que seja necessária uma alteração devido a um efeito adverso do prescrito medicação ou uma mudança clinicamente significativa no estado do paciente 10. Indivíduos que são virgens de memantina ou estiveram sem memantina por pelo menos 90 dias antes do tratamento inicial com o medicamento do estudo 11. Indivíduos em uso de medicamentos neurolépticos devem estar em uma dose estável por ≥4 semanas na triagem (ajustes de dose serão permitidos se clinicamente necessário, a critério do PI) 12. As mulheres que participam do estudo devem atender a um dos seguintes critérios:

1. Esterilizadas cirurgicamente (por exemplo, histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária) por pelo menos 6 meses ou na pós-menopausa (mulheres na pós-menopausa não devem ter sangramento menstrual por pelo menos 1 ano) ou

2. Se não estiver na pós-menopausa, concorde em usar um método duplo de contracepção, um dos quais é um método de barreira (por exemplo, dispositivo intrauterino mais preservativo, gel espermicida mais preservativo) 30 dias antes da administração até 30 dias após a última dose e tem gonadotrofina coriônica humana negativa (β-hCG) teste para gravidez na triagem 13. Os homens que não fizeram vasectomia devem usar métodos contraceptivos apropriados (barreira ou abstinência) de 30 dias antes da dosagem até 30 dias após a última dose 14. Na opinião do PI, os indivíduos devem estar com saúde razoavelmente boa nos últimos 6 meses e qualquer doença crônica deve estar estável Exclusão

   1. Demência devido a qualquer outra condição que não DA, incluindo demência vascular (escore isquêmico de Hachinski modificado por Rosen ≥ 5)
   2. Evidência de doença vascular significativa do sistema nervoso central (SNC) em neuroimagem anterior, incluindo, entre outros: acidente vascular cerebral cortical, infartos múltiplos, infartos únicos localizados no tálamo, giro angular, infartos lacunares múltiplos ou lesão extensa da substância branca
   3. Doença ou condição neurológica clinicamente significativa que não seja DA, como tumor cerebral, coleções líquidas subdurais crônicas, doença de Huntington, doença de Parkinson, hidrocefalia de pressão normal ou qualquer outro diagnóstico que possa interferir na avaliação de segurança e eficácia
   4. Evidência de doença cardiovascular, pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal, neurológica ou metabólica instável clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à inscrição. Se houver um histórico de câncer, o indivíduo deve estar livre de câncer por pelo menos 2 anos antes da triagem. História mais recente de carcinoma basocelular ou espinocelular e melanoma in situ (Estágio 0) pode ser aceitável após revisão pelo Monitor Médico.
   5. Depuração de creatinina (CL) de <45ml/min
   6. Diabetes mal controlado, a critério do Pesquisador Principal
   7. Tratamento concomitante com antagonistas dos receptores NMDA, como, mas não limitado a, memantina ou combinações de medicamentos contendo memantina, dextrometorfano (um supressor da tosse), cetamina, fenciclidina (PCP), metoxetamina (MXE), óxido nitroso (N2O) e os seguintes opioides sintéticos: pentidina , levorfanol, metadona, dextrpropoxifeno, tramadol e cetobemidona.
   8. Uso de vitamina E > 400 Unidades Internacionais (UI) por dia nos 14 dias anteriores à triagem
   9. Uso de paracetamol nos 14 dias anteriores à triagem
   10. Uso de gabapentina nos 14 dias anteriores à triagem
   11. Uso de ácido valpróico nos 14 dias anteriores à triagem
   12. Uso de uma vacina ativa contra Alzheimer nos 2 anos anteriores à triagem
   13. Uso de um anticorpo monoclonal para tratamento da DA dentro de 1 ano antes da triagem
   14. Qualquer condição médica ou psiquiátrica que possa exigir o início de medicação adicional ou intervenção cirúrgica durante o estudo
   15. Quaisquer valores laboratoriais de triagem fora dos intervalos de referência considerados clinicamente significativos pelo PI
   16. Uso de um medicamento experimental nos 90 dias anteriores à triagem
   17. Suicídio definido como pensamentos suicidas ativos durante os 6 meses anteriores à triagem ou na linha de base [Tipo 4 ou 5 no C-SSRS], ou história de tentativa de suicídio nos 2 anos anteriores, ou risco grave de suicídio no julgamento do PI
   18. Doença psiquiátrica grave, como depressão maior atual de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição, diagnóstico atual ou passado de transtorno bipolar, esquizofrenia ou qualquer outro transtorno psiquiátrico que possa interferir nas avaliações de segurança ou eficácia a critério do o PI
   19. Diagnóstico de abuso de álcool ou drogas nos últimos 2 anos
   20. Testes laboratoriais anormais que sugerem uma etiologia alternativa para a demência. Se o paciente tiver histórico anterior de anormalidade sérica de B12, anemia com hemoglobina ≤10g/dl, anormalidade da função tireoidiana, anormalidade eletrolítica ou sorologia positiva para sífilis, o paciente deve ser reavaliado para determinar se essas causas potenciais de demência foram abordadas. Somente se essas causas forem descartadas como causa da demência, o paciente poderá ser inscrito.
   21. História de QT prolongado ou QT prolongado no ECG de triagem (QTcB ou QTcF >499 por leitor central)
   22. Doença médica aguda ou mal controlada: pressão arterial > 180 mmHg sistólica ou 100 mmHg diastólica; infarto do miocárdio em 6 meses; insuficiência cardíaca congestiva descompensada [New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV]
   23. Conhecido por ser soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
   24. Conhecido como soropositivo para Hepatite B ou C, a menos que tenha recebido tratamento curativo bem-sucedido para Hepatite C (por exemplo, Harvoni) e haja documentação de que não há vírus Hep B/C detectado 3 meses após o término do tratamento
   25. AST ou ALT >3x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total >2x LSN ou Razão Normalizada Internacional (INR) >1,5
   26. Exposição prévia à briostatina ou sensibilidade conhecida à briostatina ou a qualquer ingrediente do medicamento do estudo
   27. Qualquer outra condição médica concomitante que, na opinião do PI, torne o sujeito inadequado para o estudo clínico -