Intermittierende Dosierung der Dorsalwurzelganglionstimulation als alternatives Paradigma zur kontinuierlichen Niederfrequenztherapie

Dorsal Root Ganglion (DRG) ist ein neuartiges Ziel der Neuromodulation, dessen Einsatz sich als bewährte wirksame Behandlung bei chronischen Schmerzzuständen entwickelt hat. Studien, die die tonische, auf Parästhesien basierende Stimulation des Rückenmarks untersuchten, haben nach längerer Zeit eine Plateau- oder abnehmende Wirkung gezeigt. Obwohl die DRG-Stimulation aufgrund ihrer relativ frühen Phase noch nicht untersucht wurde, besteht die Möglichkeit einer verminderten Schmerzlinderung im Laufe der Zeit sehr stark. Um das Potenzial für eine nachlassende Schmerzlinderung im Laufe der Zeit abzumildern, müssen andere Stimulationsparadigmata im Rahmen der DRG-Therapie evaluiert werden.

Intermittierende Dosierung (ID) bezieht sich auf den Zyklus der Stimulation, in dem es einen bestimmten Zeitraum gibt, in dem die Stimulation aktiv (EIN) und inaktiv (AUS) ist. Frühere Studien haben die sichere und wirksame Anwendung der intermittierenden Dosierung mit Rückenmarkstimulation (SCS) gezeigt.9,10 Im Jahr 2020 haben Deer et al. berichteten über die Wirksamkeit der intermittierenden Dosierung der Burst-Stimulation mit Einstellungen im Bereich von 30 Sekunden EIN und 90 Sekunden AUS bis zu 30 Sekunden EIN und 360 Sekunden AUS in SCS.10 Allerdings haben keine Studien die Verwendung von ID bei der DRG-Stimulation untersucht. Darüber hinaus zeigt eine präklinische Studie von Chao et al. 2020 zeigte, dass die DRG-Feldstimulation bei 20 Hz kontinuierlich die Übertragung von Aktionspotentialen in den meisten C-Typ-Fasern und 50 % der Aδ-Fasern verringerte. Umgekehrt rief die mit 5 Hz abgegebene DRG-Feldstimulation durchweg Aktionspotentiale in Aβ-, Aδ- und C-Typ-Fasern hervor, was darauf hindeutet, dass diese Frequenz möglicherweise ein größeres Potenzial zur Schmerzlinderung hat11. Dennoch muss die Übertragung dieser Ergebnisse in die klinische Praxis noch untersucht werden.

Patienten mit chronischen Schmerzen infolge von CRPS oder anderen chronischen Neuropathien, die ursprünglich auf die DRG-Stimulation angesprochen haben und sich einer permanenten DRG-Stimulatorimplantation unterzogen haben, die vom PROCLAIM Dorsal Root Ganglion Neurostimulator System von Abbott geliefert wurde, haben das System seit mindestens 1 Jahr unter kontinuierlicher Nutzung tonische Therapie, die eine Schmerzlinderung von mindestens 50 % im Zielbereich meldet, wird 1 von 2 Studienarmen randomisiert, einfach verblindet, 1:1:

1. High ID Arm: DRG-Stimulationstherapie bei einer Frequenz von 20 Hz für 30 Sekunden EIN, 90 Sekunden AUS
2. Niedriger ID-Arm: DRG-Stimulationstherapie bei einer Frequenz von 5 Hz für 30 Sekunden EIN, 90 Sekunden AUS

Basierend auf der Stimulationsfrequenz, die jeder Patient erhält, wird die Stimulationsamplitude entsprechend angepasst, um im therapeutischen Dosierungsfenster für jeden Patienten zu bleiben.

Die Patienten werden vor der Randomisierung und Neuprogrammierung untersucht und bewertet und danach nach 4, 8 und 12 Wochen bewertet. Nach dem 12-wöchigen Zeitraum beginnen die Patienten eine einwöchige Auswaschphase mit kontinuierlicher Stimulation mit ihren Stimulationseinstellungen vor der Studie. Nach 13 Wochen werden die Patienten bewertet, in den anderen Studienarm überführt und danach nach 17, 21 und 25 Wochen bewertet.

Als primären Endpunkt nehmen wir an, dass eine intermittierende Dosierung mit entweder 20 Hz Frequenz (hoch) oder 5 Hz Frequenz (niedrig) ID eine überlegene Schmerzlinderung, gemessen an VAS-Scores, im Vergleich zu einer kontinuierlichen DRG-Stimulationstherapie bei dieser Patientenpopulation bietet. Andere Endpunkte sind: EQ-5D-Scores des Wohlbefindens; PROMIS-Score für körperliche Funktion, Schmerzinterferenz, Schlafstörungen und emotionale Belastung; Fragebogen zur Akzeptanz chronischer Schmerzen 8 (CPAQ-8), Patientenzufriedenheitswerte und Gesamteindruck des Patienten von Veränderungen.

Nach der Bewertung werden alle geeigneten und zugelassenen Probanden in eine von zwei Behandlungsgruppen randomisiert. Die Randomisierung wird unter Verwendung eines computergenerierten Zufallssequenzgenerators mit gleichen Auswahlwahrscheinlichkeiten für alle Gruppen durchgeführt. Die Probanden werden gegenüber ihrer Randomisierung verblindet.

Nach der Randomisierung wird jeder zugestimmte Proband in der Klinik vorgestellt, zu welcher Zeit er zuerst von einem Team von Ermittlern, Unterprüfern und/oder Studienpersonal gesehen wird. Die Patienten werden bei der Erstvorstellung zum Röntgen geschickt, um die Echtzeit-DRG-Lead-Position zu bewerten. Patienten werden nach Ermessen des Arztes von der Studie ausgeschlossen, wenn eine signifikante Migration vorliegt. Die Patienten haben vor der Aufnahme in diese Studie mindestens einen vorherigen Versuch einer Neuprogrammierung in Standardweise (Erhöhung der Amplitudenzündung bei tonischer Stimulation, um die Stimulation zu dokumentieren, zielt auf das Dermatom der ursprünglichen Platzierung) gehabt. Andernfalls programmiert ein klinischer Spezialist für das Abbott PROCLAIM Dorsal Root Ganglion Neurostimulator System nach Auswertung und Sammlung von Ausgangsdaten das DRG-System des Probanden gemäß der Behandlungsgruppe, der er randomisiert wurde, unter direkter ärztlicher Aufsicht und unter Verwendung des Röntgenbilds Filme.

Der Patient wird anschließend nach 4, 8 und 12 Wochen untersucht. Im 12-wöchigen Zeitintervall beginnt der Patient mit einer 1-wöchigen Auswaschphase mit kontinuierlicher Stimulation. Im 13-wöchigen Zeitintervall wird der Patient in den alternativen Studienarm überführt. Danach werden sie erneut im 17-wöchigen, 21-wöchigen und 25-wöchigen Zeitintervall bewertet. In jedem Intervall wird der Patient von einem Team aus Prüfärzten, Unterprüfärzten und/oder Studienpersonal evaluiert, um Fragebögen auszufüllen und Daten zu sammeln.

Zu den patientenspezifischen Daten, die vor der ersten zugeteilten Dosisstimulation erhoben werden müssen, gehören:

• Alter
• Höhe
• Gewicht
• BMI
• Geschlecht
• Primäre Diagnose
• Aktuelle tägliche Verwendung von Morphin in Milligrammäquivalent

Zu erhebende Daten nur zu Studienbeginn und nach 12, 13 und 25 Wochen Stimulation:

• Patienten-Gesundheitsfragebogen (PHQ-8)

• PROMIS Gesundheitsfragebögen

  • Globaler Gesundheitsfragebogen mit 10 Fragen
  • Körperliche Funktion 8b Fragebogen
  • Emotional Distress-8a Fragebogen zu Angstzuständen
  • Schlafstörung 4a Fragebogen
  • Ermüdungsfragebogen mit 8 Items
• CPAQ-8-Score (Chronic Pain Acceptance Questionnaire 8)
• Patient Global Impression of Change (siehe Abb. 2)
• Patient Satisfaction Score (7-Punkte-Likert-Skala; siehe Abb. 2)

Bei jedem Studienbesuch zu erhebende Daten:

• NRS-Schmerzwerte (22-Punkte-Skala, 0-10 in 0,5-Schritten)
• Aktuelle Dorsalwurzelganglion-Stimulationsparameter (d. h. Stimulationsmodus – kontinuierlich vs. ID, Frequenz, Amplitude, Impulsbreite)
• Durchschnittliche Ladehäufigkeit in der letzten Woche

Risiken & Vorteile:

Wie bei jeder klinischen Forschung besteht die Gefahr des Verlusts der Vertraulichkeit. Maßnahmen zum Schutz der Vertraulichkeit der Studienteilnehmer werden wie im Abschnitt Datenerhebung und -verwaltung unten beschrieben umgesetzt.

Ein weiterer Verlust der therapeutischen Schmerzlinderung ist ein weiteres potenzielles Risiko, das nach der Umprogrammierung auf ID-Parameter auftreten könnte. Wenn ein Proband zu irgendeinem Zeitpunkt über eine nachlassende Schmerzlinderung berichtet und zum Grundlinien-Stimulationsmodus zurückkehren möchte, wird ihm dies gestattet und als Studienversagen gewertet. Die Patienten würden ermutigt, mit dem Randomisierungsprozess fortzufahren, und wenn die Schmerzlinderung nachließ, könnten sie zu jedem gewünschten Stimulationsmodus zurückkehren.

Die Probanden können nach der Umprogrammierung auf ID-Parameter Vorteile in Form von Schmerzlinderung und verbesserter Funktionalität erfahren. Wenn sich der Patient jedoch entscheidet, nicht mehr an der Studie teilzunehmen, kann er dennoch eine Behandlung durch den behandelnden Arzt erhalten, die die in dieser Studie untersuchten ID-Parameter umfassen kann, die separat verabreicht werden.