Chirurgische Window-of-Opportunity-Studie von oral verabreichtem BAY 2402234 bei rezidivierendem Gliom

Einschlusskriterien:

• Erwachsene ≥ 18 Jahre
• Histologisch und/oder genomisch dokumentiertes rezidivierendes oder fortschreitendes Astrozytom, IDH-Mutante, Grad 3 oder 4 (Diagnose gesichert durch das Vorhandensein einer IDH1- oder IDH2-Mutation zusammen mit radiologischen Befunden Grad 3 oder 4)
• Intervall von mindestens 12 Wochen vom Abschluss der adjuvanten Strahlentherapie bei Gliomen bis zur Dosierung oder chirurgischen Bestätigung des Rezidivs
• Leistungsstatus gemessen über Karnofsky Performance Score von ≥ 60
• Bestätigte messbare Krankheit pro Ansprechbewertung in neuroonkologischen Kriterien (RANO)
• Die Teilnehmer sollten mindestens eine 1,5 cm x 1,5 cm große Region mit verstärkendem und nicht verstärkendem Tumor innerhalb der chirurgisch zugänglichen Region haben
• Fähigkeit des Neurochirurgen, den Tumor zu resezieren

• Laborwerte beim Screening Visit:

  • ANC-Zahl ≥1.500/mm3;
  • Blutplättchen ≥150.000/mm3;
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Probanden mit Gilbert-Syndrom sind zugelassen, wenn direktes Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST [SGOT]) ≤3× ULN
  • Alanin-Aminotransferase (ALT [SGPT]) ≤3 × ULN
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ≤ 60 ml/min
  • Negativer Serum-B-hCG-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen im Alter von ≤ 50 Jahren oder > 50 Jahren mit einer Vorgeschichte von Amenorrhoe für ≤ 12 Monate vor Studieneintritt)
• Alle Männer sowie Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach duale Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Auch Männer müssen nach der Behandlung mit BAY 2402234 für 4 Monate auf eine Samenspende verzichten. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ihrem Familienstand, einer Eileiterunterbindung oder ihrem freiwilligen Zölibat), die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
  • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten unter 18 Jahren (aufgrund des grundlegenden Unterschieds zwischen pädiatrischen und erwachsenen Gliomen)
• Behandlung mit einem IDH-Inhibitor innerhalb von 90 Tagen nach Einschreibung
• Behandlung mit Temozolomid weniger als 23 Tage ab Studienbeginn, Behandlung mit CCNU oder BCNU weniger als 42 Tage ab Studienbeginn oder Behandlung mit einer krebsgerichteten systemischen Therapie weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten ab Studienbeginn, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Jedes immunmodulatorische Medikament oder molekular zielgerichteter, monoklonaler Antikörper innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments
• Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen nach Studienbeginn oder 5 Halbwertszeiten ab Studienbeginn, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Erhöhter Kortikosteroidbedarf oder eine Dosis von > 24 mg Dexamethason pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide für länger als 48 Stunden innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn
• Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung, es sei denn, die rezidivierende Erkrankung wird durch einen chirurgischen Eingriff bestätigt
• Vorhandensein einer akuten oder chronischen Toxizität einer vorherigen Chemotherapie, mit Ausnahme von Alopezie oder Lymphopenie, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, wie vom National Cancer Institute CTCAE v5.0 bestimmt
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation
• Aktive oder klinisch instabile bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus oder eine mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom in Zusammenhang stehende Krankheit
• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation: unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifikation 3 oder 4), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare oder periphere Arterien-Bypass-Operation, transitorische ischämische Attacke
• Lungenembolie innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienmedikation
• Instabile Herzrhythmusstörungen oder anhaltende Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen
• Jede Kontraindikation für eine kontrastverstärkte MRT-Untersuchung
• Nachweis einer klinisch signifikanten intrakraniellen Blutung
• Vorgeschichte eines zusätzlichen Notfalls, mit Ausnahme von Nicht-Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses, es sei denn, der Tumor wurde mehr als 2 Jahre vor Studienbeginn mit kurativer Absicht behandelt
• Benötigt Medikamente gegen Krampfanfälle, die bekanntermaßen starke Induktoren von CYP3A4/5-Enzymen sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin). Starke Inhibitoren und/oder starke Induktoren von CYP3A4 sollten nicht innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach Beginn der Behandlung mit BAY 2402234 oder während der Behandlung mit BAY 2402234 verabreicht werden, es sei denn, es liegt ein akuter oder lebensbedrohlicher medizinischer Notfall vor Zustand
• Schwangere oder stillende Frau
• Jede schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen kann, kann den Einwilligungsprozess und/oder die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder beeinträchtigen die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Meinung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Schluckbeschwerden oder Malabsorptionssyndrom; refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung oder frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgeerscheinungen, die eine angemessene Resorption des Studienmedikaments ausschließen würden