Eine offene Phase-2-Studie zu PEmigatinib und REtifanlimab bei fortgeschrittenem dedifferenziertem LIposarkom (PERELI) (PERELI)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer sind für die Studie geeignet, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Sie müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Die schriftliche Einverständniserklärung muss vor Beginn spezifischer Protokollverfahren unterzeichnet und datiert werden.
3. Muss bereit und in der Lage sein, alle Protokollanforderungen einzuhalten und einzuhalten, einschließlich aller geplanten Besuche, Protokollverfahren und die Fähigkeit, orale Tabletten zu schlucken.
4. Histologisch bestätigtes DDLPS*. Es muss ein schriftlicher Pathologiebericht vorliegen, der die Diagnose von DDLPS mit positiver MDM2-Immunhistochemie oder MDM2-Amplifikation, nachgewiesen durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Polymerasekettenreaktion (PCR) oder sequenzierungsbasierte Methoden, belegt.
5. Es muss mindestens eine mittels CT messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 vorhanden sein, die als nicht für eine Operation oder andere kurative Behandlungen oder Verfahren geeignet gilt. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich befinden, der einer anderen lokoregionalen Therapie unterzogen wurde, gelten als messbar, wenn in der Läsion eine Progression nachgewiesen wurde.

6. Krankheitsrückfall oder radiologisches Fortschreiten, wie vom Prüfarzt festgestellt, innerhalb der letzten 6 Monate nach mindestens einer systemischen Behandlungslinie.

   A. Patienten, die nach Einschätzung des für die Behandlung des Patienten zuständigen Sarkomzentrums als medizinisch ungeeignet für eine Chemotherapie gelten, können nach Rücksprache mit dem Lenkungsausschuss der Studie für die Studie in Betracht gezogen werden.

7. Seien Sie bereit, zu den im Ablaufdiagramm der Studie angegebenen Zeitpunkten Gewebe durch Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Anstelle einer Biopsie vor der Behandlung kann auch archiviertes Tumorgewebe verwendet werden. Eine Biopsie wird nur dann durchgeführt, wenn das Komplikationsrisiko für den Patienten akzeptabel ist.
8. Sie haben einen Leistungsstatus von 0-2 auf der ECOG-Leistungsskala.
9. Der Patient muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie aus Laborwerten hervorgeht, die innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments ermittelt wurden (siehe Studienprotokoll).
10. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, im Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine Liste hochwirksamer Verhütungsmittel finden Sie in Abschnitt 5.3.
12. Männliche Patienten müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Krebstherapie erhalten, mit Ausnahme einer lokalisierten Strahlentherapie, die einer Läsion verabreicht wurde, die für RECIST-Messungen nicht berücksichtigt wurde.

2. Toxizität der vorherigen Therapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt hat, mit Ausnahme von

   1. Alopezie
   2. Periphere Neuropathie
   3. Anämie, die keine Transfusionsunterstützung erfordert
   4. Andere Toxizitäten können nach Absprache mit dem Sponsor als akzeptabel angesehen werden (kein Ausschlusskriterium).
3. Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
4. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis.
5. Überempfindlichkeit gegen Pemigatinib oder Retifanlimab oder einen der sonstigen Bestandteile. 6. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial haben, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung dieser klinischen Studie zu beeinträchtigen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Zu den Ausnahmen zählen unter anderem Patientinnen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte, die eine fortgesetzte Hormonbehandlung benötigen (z. B. Antiöstrogen oder ein Aromatasehemmer), Patienten mit Prostatakrebs in der Vorgeschichte, die eine kontinuierliche Unterstützung mit Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) mit oder ohne Androgene, Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut benötigen sich einer möglicherweise kurativen Therapie oder einem In-situ-Gebärmutterhalskrebs unterzogen hat.

7. Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder sarkomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung keine Steroide einnehmen. Diese Ausnahme umfasst nicht die sarkomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.

8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert.

9. Einnahme chronischer systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent):

Anmerkungen:

1. Eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen von > 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung ist zulässig.
2. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen erfordert, können zugelassen werden (z. B. Asthma oder Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
3. Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale Steroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden, können zugelassen werden.

4. Eine kurze Kur mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder eine studienbehandlungsbezogene Standardprämedikation ist zulässig.

   10. Hat eine Vorgeschichte von Organtransplantationen, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.

   11. Hat eine aktive Infektion, die systemische Antibiotika oder eine antimykotische oder antivirale Behandlung erfordert innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse des Versuchs verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer des Versuchs beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnte nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.

   13. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen des Prozesses beeinträchtigen würden.

   14. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, schwanger zu werden oder Kinder innerhalb der geplanten Dauer der Studie zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.

   15. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.

   16. Hat zuvor eine Therapie mit einem selektiven FGFR-Inhibitor erhalten. 17. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).

   18. Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).

   19. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.

A. Hinweis: COVID-19-Impfstoffe sind erlaubt. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

20. Hat in der Vergangenheit eine Störung der Kalzium- oder Phosphathomöostase oder ein systemisches Mineralstoffungleichgewicht mit ektopischer Verkalkung von Weichteilen (Ausnahme: häufig beobachtete Verkalkungen in Weichteilen wie Haut, Nierensehne oder Gefäßen aufgrund von Verletzungen, Krankheiten oder Alterung). Fehlen eines systemischen Mineralstoffungleichgewichts).

21. Verwendung wirksamer CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder mäßiger CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

22. Hat aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante Hornhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandförmige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Ulzeration, Keratokonjunktivitis) oder Netzhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie, Netzhautablösung), bestätigt durch augenärztliche Untersuchung 23. Hat eine Vorgeschichte von Hypovitaminose D und erfordert derzeit supraphysiologische Dosen (z. B. 50.000 UI/Woche), um den Mangel auszugleichen. Vitamin-D-Ergänzungen sind erlaubt.