Phase-1-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität eines lebenden, attenuierten, oralen Shigella/ETEC-Kombinationsimpfstoffs für gesunde Erwachsene

Der ShigETEC-Impfstoff soll eine Immunantwort stimulieren, bei der schützende Antikörper gebildet werden, die eine Infektion verhindern, wenn ein Impfling anschließend Shigella und ETEC ausgesetzt wird.

Hauptziel der Studie:

In Stufe 1 wird die maximal tolerierte Einzeldosis des ShigETEC-Impfstoffs bestimmt. Bestimmen Sie die optimale Immunogenität einer Einzeldosis in Dosiseskalation.

In Stufe 2 soll die Sicherheit von Mehrfachdosisschemata von ShigETEC bestimmt werden, um die Anzahl der Dosen für eine maximale Immunantwort auf Shigella und ETEC zu bestimmen.

In beiden Stadien zur Bestimmung der Dauer des Haarausfalls.

Stufe 1 wird bis Tag 6 in einem stationären Krankenhaus an einem einzigen Standort durchgeführt. Insgesamt 48 Probanden (2 Impfstoffempfänger für jeden Placeboempfänger) sollen nacheinander in 4 verschiedene Gruppen mit aufsteigender Dosis (12 Probanden pro Gruppe) aufgenommen werden, um eine orale Einzeldosis des ShigETEC-Impfstoffs zu erhalten, beginnend mit einer Dosis in der ersten Gruppe von 1 x 10^9 koloniebildende Einheiten (CFU) eines Impfstoffs oder eines Placebos. Jeder Gruppe werden zum Zeitpunkt der Aufnahme, aber in jedem Fall vor der Impfung Serum- und Stuhlproben entnommen. Nach 12–16 Stunden würden sie eine orale Immunisierung erhalten, gefolgt von einer Bewertung der akuten Sicherheit und Verträglichkeit für 6 Tage. Vorausgesetzt, dass keine Abbruchregeln durch 6 Tage Nachbeobachtung für die gesamte Gruppe eingehalten werden, wird die nächste Gruppe aufgenommen, bis alle 4 Gruppen aufgenommen und durch 6 Tage Bewertung bewertet wurden. Die Probanden in jeder Gruppe wurden 6 Tage nach der Verabreichung (7 Tage im Krankenhaus) zur ambulanten Nachsorge entlassen, wenn sie asymptomatisch für eine Shigellose-ähnliche Krankheit waren. Jedes Subjekt mit symptomatischer Krankheit würde zum Zeitpunkt der Entlassung mit einem geeigneten Antibiotikum behandelt werden. Tägliche Stühle werden auf das Vorhandensein des ShigETEC-Impfstoffs getestet, bis mindestens 2 aufeinanderfolgende Proben negativ sind. Wenn die Ausscheidung über 14 Tage anhält, wird der Teilnehmer unabhängig von irgendwelchen Symptomen mit Antibiotika behandelt. Alle Probanden würden dann 60 Tage lang nach der Immunisierung beobachtet, um unerwünschte Ereignisse und Blutproben zu sammeln.

Stufe 2 der Studie ist eine ambulante, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. In dieser Phase werden insgesamt 36 Probanden (2 Impfstoffempfänger für jeden Placeboempfänger) in 3 verschiedene Gruppen (12 Probanden pro Gruppe) eingeschrieben. Die optimale Dosis und das optimale Schema von ShigETEC werden durch Analyse der Sicherheit, Ausscheidung und Immunogenität jedes der Immunisierungsschemata und eines Intervalls von 3 Tagen zwischen den Dosen bestimmt (z. B. Dosierung an den Tagen 1, 4, 7 und 10 für vier Dosen). Jede Gruppe wird von der ersten Impfstoffdosis bis 6 Tage nach der letzten in ihrem Zeitplan verabreichten Impfstoffdosis und dann 60 Tage nach der letzten Impfstoffdosis auf andere unerwünschte Ereignisse im Hinblick auf akute Sicherheit und Verträglichkeit aufgenommen und beobachtet. Blut für Serumimmunogenitätsstudien wird vor der Immunisierung und 6, 10, 28 und 60 Tage nach der letzten Immunisierung entnommen. Stuhlproben zur Bewertung der Impfstoffausscheidung werden nach Verfügbarkeit (mit einem Tagesziel) bis zu 14 Tage nach der letzten Dosis des Impfstoffs/Placebos entnommen. Stuhlproben vor der Immunisierung und an den Tagen 10 und 28 oder am nächsten nach der letzten Impfstoffdosis für jede Gruppe wurden auf IgA-Titer gegen Impfstoffkomponenten untersucht. Die Entnahme von Stuhlproben zur Bestimmung der Impfstoffausscheidung wurde nach zwei aufeinanderfolgenden negativen Proben nach dem 6. Tag nach der letzten Dosis beendet.