Eine offene, multizentrische Phase-Ib/II-Studie zu CN201 bei erwachsenen Probanden mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Vorläuferleukämie

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die am Tag der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt sind.

2. Patienten mit B-ALL (einschließlich Pro B-, Prä B-, gemeinsame ALL), die mehr als 5 % Blasten im Knochenmark aufweisen, werden gemäß den folgenden Kriterien in verschiedene Kohorten aufgenommen:

   1. Patienten mit Ph-negativer B-ALL mit einem der folgenden Punkte könnten in Phase I und Kohorte 1 in Phase II aufgenommen werden:

      • Refraktär gegenüber primärer Induktionstherapie oder Salvage-Therapie
      • Rückfall mit Erstremissionsdauer ≤ 12 Monate
      • Zweiter oder späterer Rückfall
      • Rückfall nach allogener HSZT
   2. Patienten mit Ph-positiver B-ALL, die nach ihrem zweiten (oder mehreren) Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen.
3. Probanden mit einem Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
4. Mindestens 3 Monate erwartetes Überleben.

5. Angemessene Organfunktion, weiter definiert als:

   Leberfunktion Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN Nierenfunktion Serum-/Plasma-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 × ULN oder

   • 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel)
6. Weibliche Probanden dürfen nicht schwanger sein und nicht stillen und müssen vom Screening bis 90 (±7 Tage) Tage nach der letzten Dosis von CN201 eine akzeptable, hochwirksame doppelte Verhütungsmethode anwenden.
7. Die Probanden müssen in der Lage sein, das ICF-Papier zu verstehen und zu unterschreiben, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit Burkitt-Leukämie.
2. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von CN201 eine vorherige Behandlung mit einer Anti-CD19-Therapie erhalten haben.
3. Patienten, die innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 eine allogene HSCT erhalten haben.
4. Probanden, die innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 eine autologe HSCT erhalten haben.
5. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 eine Strahlentherapie oder Chemotherapie erhalten haben (außer bei intrathekaler Chemotherapie und Dexamethason).
6. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 eine Immuntherapie erhalten haben.
7. Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 andere Prüfpräparate (noch nicht von einer Aufsichtsbehörde zugelassen) erhalten haben.
8. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von CN201 eine vorherige Behandlung mit CAR-T erhalten haben.
9. Probanden mit größeren Organoperationen (ausgenommen Punktionsbiopsie) oder signifikantem Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 oder elektiven Operationen während der Studie.

10. Personen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 einen attenuierten Lebendimpfstoff verwenden

    • Ausnahme: Die Verwendung eines zugelassenen COVID-19-Impfstoffs ist erlaubt, aber die letzte Dosis des COVID-19-Impfstoffs muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von CN201 verabreicht werden.
    • Für aktive Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, ist die Impfung gegen COVID-19 nach Abschluss der 8-wöchigen Behandlung und Erhalt der Sicherheitsdaten zulässig, um Schlussfolgerungen zur Sicherheit des CN201 zu ermöglichen.
11. Probanden mit Nebenwirkungen vor einer Antitumortherapie, die sich nicht auf Grad ≤ 1 erholt haben, bewertet nach NCI-CTCAE Version 5.0 (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko eingestuft wurden).
12. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Anfälle im Kindes- oder Erwachsenenalter, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
13. Probanden mit klinisch symptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder in den Hirnhäuten oder anderen Hinweisen auf unkontrollierte Metastasen im ZNS oder in den Hirnhäuten, beurteilt vom Ermittler. Anamnese ZNS-Leukämie, die durch intrathekale Therapie kontrolliert wird, ist erlaubt.
14. Patienten mit aktiver Infektion, die derzeit eine intravenöse antiinfektiöse Therapie benötigen oder wahrscheinlich benötigen.
15. Probanden mit einer Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich Vorgeschichte eines positiven Testergebnisses für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
16. Personen mit chronischer Infektion mit Hepatitis B, definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test und/oder nachweisbarer HBV-DNA-Spiegel beim Screening, oder Hepatitis-C-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest.
17. Probanden mit aktueller oder früherer interstitieller Lungenerkrankung.
18. Patienten mit begleitenden sekundären Malignomen (mit Ausnahme von angemessen behandeltem nicht melanomatösem Hautkrebs, duktalem Karzinom in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostatakrebs oder in situ Gebärmutterhalskrebs) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wird mindestens 5 Jahre vor Studieneintritt erreicht und Nr Während der Studiendauer ist eine zusätzliche Therapie erforderlich oder wird voraussichtlich erforderlich sein.

19. Personen mit einer Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Schwere Herzrhythmus- oder Überleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, atrioventrikulärer Block Grad II-III oder QTc-Intervall ≥480 ms.
    • Akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse von Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von CN201.
    • New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse ≥II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %.
20. Subjekte mit unkontrollierbarem Erguss aus dem dritten Raum, wie vom Ermittler beurteilt.
21. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Vaskulitis usw.) oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit potenzieller ZNS-Beteiligung.
22. Jede aktive akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD), Grad 2-4 gemäß den Glucksberg-Kriterien oder aktive chronische GvHD, die eine systemische Behandlung erfordert.
23. Jede systemische Therapie gegen GvHD innerhalb von 2 Wochen vor Beginn von CN201.
24. Patienten, die zuvor eine Immuntherapie erhalten haben und bei denen immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) Grad ≥ 3 aufgetreten sind.
25. Personen mit bekannter Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
26. Probanden mit psychischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers ein hohes Risiko für Nichteinhaltung darstellen.
27. Probanden mit anderen Zuständen oder Umständen, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet machen würden.