Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von CN201

Einschluss-/Ausschlusskriterien:

Einschlusskriterien (Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen, können in diese klinische Studie aufgenommen werden)

1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 bis ≤ 75 Jahren.

2. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-NHL. Die Krankheitsgeschichte dieser Patienten muss die folgenden diagnostischen Subtypen von B-NHL der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erfüllen, die im pathologischen immunhistochemischen Test CD19-positiv sind: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom (FL) (Grad I bis III). ), Randzonenlymphom, lymphoplasmazytisches Lymphom, Mantelzelllymphom, kleines lymphozytäres Lymphom und transformiertes großzelliges B-Zell-Lymphom (Während der Dosissteigerungsphase können Patienten, die nicht mit CAR-T behandelt wurden und keinen Nachweis einer pathologischen immunhistochemischen CD19-Positivität erbringen können, zugelassen werden aber über einen vorherigen Nachweis einer CD20-Positivität verfügen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor für die Einschreibung in Betracht gezogen werden.).

   • „Rückfall“ ist definiert als das Auftreten einer Parkinson-Krankheit (Progression an der Primärstelle oder Neuausbrüche an anderen Stellen), nachdem nach angemessener Behandlung ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) erreicht wurde. Hinweis: Bei DLBCL-Patienten muss ein Rückfall auftreten, nachdem sich die Patienten mindestens zwei Therapielinien unterzogen haben; Bei anderen Patienten muss mindestens eine Therapielinie durchgeführt werden.

   • „Refraktär“ ist definiert als eine Situation, in der kein Pflegestandard verfügbar ist oder die Anwendung eines Pflegestandards in diesem Stadium nicht anwendbar ist, einschließlich:

     1. Patienten, die nicht auf die Standardtherapie ansprechen (z. B. Monotherapie oder Kombinationstherapie mit monoklonalem Anti-CD20-Antikörper) und deren bestes Ansprechen auf die Standardtherapie PD oder stabile Erkrankung (SD) ist.
     2. Patienten, die nicht für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen und nach Erhalt der ASCT einen Rückfall der Parkinson-Krankheit erlitten haben.
     3. Patienten, bei denen eine Immuntherapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) versagt hat, die erste IMP-Dosis jedoch mindestens 3 Monate nach Absetzen der CAR-T-Therapie verabreicht werden muss und eine positive CD19-Expression im Tumorgewebe noch vorhanden ist.
3. Patienten mit mindestens einer auswertbaren Tumorläsion gemäß den Lugano-2014-Kriterien, d. h. einer Lymphknotenläsion > 15 mm Längendurchmesser oder einer extranodalen Läsion > 10 mm Längendurchmesser gemäß Computertomographie (CT), Querschnittsbildgebung oder MRT.
4. Patienten mit einem Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 und einer geschätzten Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten.
5. Patienten mit im Wesentlichen normaler Knochenmarksfunktion (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis), einschließlich: PLT ≥ 75 × 10 ^ 9/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L, absolutes peripheres Blut Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 200/μl und Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl.
6. Patienten mit im Wesentlichen normaler Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.

7. Patienten mit im Wesentlichen normaler Leber-, Nieren-, Lungen- und Herzfunktion:

   1. Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN, es sei denn, es liegen Hinweise auf ein Gilbert-Syndrom vor); Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN, wenn die Leberfunktion durch sekundäre, durch den Tumor verursachte Veränderungen beeinträchtigt ist);
   2. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet gemäß den vom tatsächlichen Messzentrum verwendeten Kriterien);
   3. Echokardiographie: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, kein Perikarderguss; Ergebnisse des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG): keine klinisch signifikanten EKG-Anomalien [Vorhofflimmern jeglichen Grades, atrioventrikulärer Block Typ II zweiten Grades oder dritten Grades]. atrioventrikulärer Block oder QTcF > 470 ms (weiblich) oder > 450 ms (männlich); andere unkontrollierte symptomatische Arrhythmie];
   4. Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss und/oder Flüssigkeit im Bauch;
   5. Sauerstoffsättigung > 92 % (ohne Sauerstoffinhalation).
8. Patienten müssen vor Beginn der Studie eine Einverständniserklärung abgeben und freiwillig eine schriftliche ICF unterzeichnen.
9. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IMP-Dosis ein negativer Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen; Patienten im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen) müssen nach Unterzeichnung der ICF bis 90 Tage nach der letzten Dosis zustimmen, mit ihrem Partner zuverlässige Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethoden oder sexuelle Abstinenz) anzuwenden.

Ausschlusskriterien (Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht in diese Studie aufgenommen)

1. Patienten mit einem anderen Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), das nicht in den Einschlusskriterien aufgeführt ist (2).
2. Patienten, die vor der ersten IMP-Dosis mit dem bispezifischen Anti-CD3/CD19-Antikörper (BsAb) behandelt wurden (Nach Absetzen der IMP-Behandlung haben Probanden in den 2,5 μg/Dosis- und 5 μg/Dosis-Gruppen dieser Studie möglicherweise eine Möglichkeit zur Teilnahme die höhere Dosisgruppe nach 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, vorausgesetzt, dass der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes von der hohen Dosisgruppe profitiert und dass die Teilnahme im Einklang mit den Wünschen des Patienten steht und vom Sponsor genehmigt wurde) .
3. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder innerhalb von 5 Wochen eine Chemotherapie, endokrine Therapie, Strahlentherapie (palliative Strahlentherapie 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats) oder eine biologische Therapie sowie zielgerichtete Wirkstoffe auf kleine Moleküle erhalten haben Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats Anti-CD20-Antikörper oder Anti-CD19-Antikörper erhalten haben.
4. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, eine Antitumor-Immuntherapie oder ein anderes nicht aufgeführtes klinisches IMP erhalten haben.
5. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis einer größeren Organoperation (ausgenommen Aspirationsbiopsie) oder einem erheblichen Trauma unterzogen haben, oder Patienten, die während der Studie elektive Operationen erforderten.
6. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IMP-Dosis systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Mittel erhalten haben, mit Ausnahme der folgenden Mittel: topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide und kurzfristige, prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden (z. B. zur Vorbeugung von durch Radiokontrastmittel verursachten allergischen Reaktionen).
7. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis immunmodulatorische Mittel eingenommen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Thymosin, Interleukin-2 (IL-2), Interferon (IFN) und chinesische Patentmedikamente gegen Tumore oder chinesische Kräutermedizin usw des IMP.
8. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe verwendet haben.
9. Patienten mit Infiltration des zentralen Nervensystems (ZNS).
10. Patienten mit früheren oder begleitenden ZNS-Erkrankungen, einschließlich: Epilepsie, hämorrhagischer/ischämischer Schlaganfall, schwerer Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnstörung, organischem Kleinhirnsyndrom, psychischen Erkrankungen usw.
11. Patienten mit früheren oder begleitenden bösartigen Erkrankungen (außer geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, intraepithelialer Neoplasie der Prostata und anderen Tumoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes seit 5 Jahren klinisch geheilt sind).
12. Patienten mit unkontrollierten aktiven Infektionen, die derzeit innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische antiinfektiöse Therapie benötigen.
13. Patienten mit aktiver Hepatitis B und/oder Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind. Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) durften nicht in den Dosissteigerungszeitraum aufgenommen werden; Allerdings durften diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv, aber HBVDNA-negativ waren und die antivirale Entecavir-Therapie einhielten und einer regelmäßigen Überwachung der HBVDNA zustimmten, in die Dosiserweiterungsphase aufgenommen werden.
14. Patienten mit einer Immunschwäche in der Vorgeschichte, einschließlich solcher, die positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden.

15. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Patienten mit schweren Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörungen;
    2. Patienten mit akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder anderen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Ereignissen Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
    3. Patienten mit einer Herzfunktion ≥ Klasse II gemäß der Funktionsklasse der New York Heart Association (NYHA) oder einer LVEF < 50 %;
    4. Patienten mit klinisch unkontrollierbarer Hypertonie.
16. Patienten mit früherer oder aktueller interstitieller Lungenerkrankung.
17. Derzeit Patienten mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) oder aktiver chronischer GVHD.
18. Patienten mit aktiven oder in der Vorgeschichte aufgetretenen Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Vaskulitis, Psoriasis usw.), die einen Rückfall erleiden können, oder Patienten, die einem Risiko ausgesetzt sind (z. B. eine Organtransplantation, die ein Immunsuppressivum erfordert). Therapie). Patienten mit den folgenden Krankheiten dürfen jedoch für die Aufnahme weiter untersucht werden: Hypothyreose, die nur mit einer Hormonersatztherapie behandelt wird, und Hautkrankheiten, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie).
19. Patienten, die eine Immuntherapie erhalten haben und bei denen immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) 3. Grades oder höher aufgetreten sind.
20. Patienten, deren nicht-hämatologische Nebenwirkungen einer früheren Antitumortherapie sich nicht auf Grad ≤ 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen).
21. Patienten mit bekannter Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
22. Patienten mit psychischen Störungen oder schlechter Protokolleinhaltung.
23. Schwangere oder stillende Frauen.
24. Patienten, die vom Prüfer aus anderen Gründen als für diese Studie nicht geeignet erachtet werden.