Step-down-Therapie nach langfristiger Osteoporosebehandlung

Die wirksame Aufrechterhaltung der Knochenmineraldichte (BMD) nach Absetzen von Denosumab (Prolia) bleibt eine große klinische Herausforderung. Obwohl Denosumab hochwirksam bei der Steigerung der BMD ist, brechen Patienten die Therapie häufig aufgrund von Problemen wie Therapietreue, Begleiterkrankungen oder persönlichen Umständen ab. Diese Unterbrechung kann zu einem raschen und tiefgreifenden Knochenverlust führen, was das Frakturrisiko erheblich erhöht. Der aktuelle klinische Konsens empfiehlt eine anschließende Bisphosphonat-Therapie – am häufigsten Alendronat (Fosamax) oder Zoledronsäure (Aclasta) – nachdem die pharmakologische Wirkung von Denosumab nachlässt. Allerdings zeigen Belege, dass bei Patienten, die länger als drei Jahre mit Denosumab behandelt wurden, ein konventioneller Wechsel zu Bisphosphonaten allein oft nicht ausreicht, um den BMD-Abfall nach dem Absetzen vollständig zu verhindern. Wichtig ist, dass der größte Teil des Knochenverlusts im ersten Jahr nach dem Absetzen von Denosumab auftritt, was die dringende Notwendigkeit von Strategien unterstreicht, die den reboundartigen Anstieg des Knochenumsatzes in dieser kritischen Periode unterdrücken können.

Diese Studie zielt darauf ab zu untersuchen, ob eine Dosisreduktionsstrategie (Deeskalation) – die Verabreichung einer halben Denosumab-Dosis (30 mg alle sechs Monate) in Kombination mit einer sequenziellen Zoledronsäure-Therapie – die lumbale Wirbelsäulen-BMD nach einer langfristigen Denosumab-Behandlung besser erhalten kann. Die Zielpopulation umfasst (1) postmenopausale Frauen mit Osteoporose oder osteopenieassoziierten Frakturen, die mindestens drei Jahre lang mit Denosumab behandelt wurden, und (2) Männer im Alter von ≥50 Jahren mit Osteoporose oder osteopenieassoziierten Frakturen und ≥3 Jahren Denosumab-Therapie.

Die Studie verwendet ein offenes, stratifiziertes, randomisiertes Studiendesign. Nach der Einschreibung werden die Teilnehmer nach der Gesamtdauer der vorherigen Denosumab-Anwendung stratifiziert: <4 Jahre oder ≥4 Jahre. Innerhalb jeder Schicht werden die Teilnehmer in zwei Gruppen randomisiert, mit 22 Teilnehmern pro Gruppe.

Kontrollgruppe (Standard-Sequenztherapie):

Die Teilnehmer erhalten das konventionelle Management nach Denosumab. Eine einzelne Infusion von Zoledronsäure wird zum erwarteten Ende der pharmakologischen Wirkung von Denosumab verabreicht, gefolgt von einer zweiten Zoledronsäure-Infusion ein Jahr später (±1 Woche).

Interventionsgruppe (Deeskalations- + Bisphosphonat-Strategie):

Zu Studienbeginn erhalten die Teilnehmer eine halbe Dosis Denosumab-Injektion (erwartete Wirkungsdauer: sechs Monate) gleichzeitig mit einer Dosis Zoledronsäure. Sechs Monate später (±1 Woche) erhalten die Teilnehmer eine zweite halbe Dosis Denosumab-Injektion. Zwölf Monate nach der Einschreibung (±1 Woche) wird eine zweite Zoledronsäure-Infusion verabreicht.

Dieses Untersuchungsregime ist darauf ausgelegt, die Denosumab-Exposition schrittweise zu reduzieren und gleichzeitig eine Bisphosphonat-Therapie zur Stabilisierung des Knochenumsatzes einzuleiten. Durch partielle RANKL-Inhibition während der frühen Hochrisikoperiode und Verstärkung der Mineralisierung mit Zoledronsäure zielt die Studie darauf ab, festzustellen, ob dieser kombinierte Ansatz den Rebound-Effekt wirksamer abmildern und den BMD-Verlust der lumbalen Wirbelsäule verhindern kann.

Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, zu klären, ob eine strukturierte Deeskalations- plus Bisphosphonat-Strategie im Vergleich zur Standard-Wechseltherapie bei Patienten mit langfristiger Denosumab-Exposition einen überlegenen Schutz bietet.