Cambio de eculizumab a cemdisiran en SHUa (DANCE)

Criterios de inclusión:

1. 12 años o más en el momento del consentimiento;
2. Consentimiento informado por escrito (de los padres o del tutor en caso de participantes menores de edad) para ingresar al estudio;
3. Consentimiento para suspender la terapia con eculizumab durante todo el período de estudio y reanudar la terapia con eculizumab en caso de recurrencia de la enfermedad
4. >40 kg de peso corporal;
5. En estado de enfermedad estable con terapia continua de eculizumab para SHUa durante ≥ 12 meses consecutivos (estabilidad evaluada sobre la base de parámetros hematológicos/bioquímicos por el investigador)
6. remisión hematológica en la selección e inclusión;
7. FG estimado (mediante la ecuación MDRD simplificada) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Alto riesgo conocido de recurrencia de SHUa debido a al menos uno de los siguientes criterios;

   1. Antecedentes de recurrencia de SHUa después de la interrupción de la terapia con eculizumab;
   2. Enfermedad dependiente del plasma y/o recurrente antes de la introducción de la terapia con eculizumab;
   3. Mutaciones documentadas en factores del complemento que están asociadas con un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad, como mutaciones en el factor H, I o B;
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres no estériles deben aceptar usar un método anticonceptivo;
10. Inmunización previa documentada contra Neisseria meningitidis (serotipos A, C, Y, W135 y B) mediante vacuna anti A, C, W e Y y vacuna anti B (Bexsero®) y profilaxis antibiótica de acuerdo con las pautas KDIGO y el estándar de atención local del PI en el Centro del ensayo, O inmunización de novo contra Neisseria meningitidis y profilaxis antibiótica de acuerdo con las pautas de KDIGO y el estándar de atención local del PI en el Centro del ensayo, si es necesario. Inmunización previa documentada contra Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b (Hib). Los participantes del estudio que no tengan un historial suficiente para algunas o todas estas vacunas deben vacunarse.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante de órganos sólidos o médula ósea/células madre;
2. Alanina transaminasa (ALT) > 3 × LSN, INR > 2 (o > 3,5 si toma anticoagulantes) o bilirrubina total > 3 × LSN (a menos que la elevación de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert);
3. Evidencia clínica o bioquímica de trombosis activa; microangiopatía o brote de SHUa en el momento de la inscripción
4. Evidencia de SUH asociado a la toxina Shiga;
5. Pacientes que requirieron terapia intensificada con eculizumab debido a enfermedad no controlada (estos pacientes podrían tener un riesgo muy alto de recaída después del turno, incluso en el brazo de tratamiento con cemdisiran y su inclusión podría ser insegura);
6. Pacientes que no recayeron a pesar de la interrupción prolongada (>3 meses) de la terapia con eculizumab (estos probablemente serían pacientes de bajo riesgo que se espera que estén libres de eventos durante todo el período del estudio independientemente de la asignación del tratamiento y podrían tener un efecto de dilución para los análisis de eventos );
7. Pacientes con un diagnóstico confirmado de sepsis, definido como cultivos de sangre positivos dentro de los 7 días de la visita de selección y no tratados con antibióticos a los que el organismo es sensible;
8. Presencia o sospecha de infección bacteriana sistémica activa y no tratada que, en opinión del Investigador, confunde un diagnóstico preciso de SHUa o impide la capacidad de manejar la enfermedad de SHUa;
9. Evidencia de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (serología positiva para anticuerpos contra el VIH [HIV Ab]), infección por hepatitis B (positivo para antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg]) o infección por hepatitis C (positivo para anticuerpos anti-HCV [HCV Ab]) en Cribado o históricamente
10. enfermedad meningocócica no resuelta;
11. Síndrome o lupus eritematoso sistémico conocido (SLE) o positividad de anticuerpos antifosfolípidos;
12. Está prohibida la exposición a cualquier otro fármaco en investigación que actúe directamente sobre el sistema del complemento (excepto eculizumab) dentro de las 5 semividas posteriores a la selección;
13. Se prohíben los agentes quimioterapéuticos dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio;
14. Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años posteriores a la selección;
15. Participación en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas posteriores a la firma del formulario de consentimiento;
16. Enfermedades autoinmunes sistémicas activas distintas de la condición objetivo. Las enfermedades dermatológicas como la dermatitis atópica o la psoriasis no serán motivo de exclusión salvo que existan síntomas sistémicos asociados como la artritis;
17. Cualquier trastorno sistémico grave que pudiera interferir con la evaluación del tratamiento del estudio (p. enfermedad hepática) que, en opinión del Investigador, afectaría el resultado del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados;
18. La falta de satisfacción del Investigador sobre la idoneidad para participar por cualquier otro motivo o condición (p. depresión severa o trastorno psiquiátrico) que, en opinión del Investigador, podría aumentar el riesgo del sujeto al participar en el estudio o confundir el resultado del estudio;
19. Si es mujer, el sujeto está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada antes, durante o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis; o con la intención de donar óvulos durante dicho período de tiempo;
20. Si es hombre, el sujeto tiene la intención de donar esperma mientras esté en el estudio o durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio;
21. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas (definido como cualquier uso de drogas ilícitas) o antecedentes de abuso de alcohol en el año anterior a la selección. El abuso de alcohol se define como una ingesta semanal regular de >14 unidades (unidad: 1 vaso de vino [125 ml] = 1 medida de licor = 1/2 pinta [0,25 ml] de cerveza). El alcohol está limitado a no más de 2 unidades por día durante la duración del estudio;
22. Pacientes con un mal pronóstico que se espera que limite su esperanza de vida a menos de 3 meses, en opinión del Investigador;
23. Antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o antecedentes de reacción alérgica a un oligonucleótido o GalNAc;
24. Historial de intolerancia a la(s) inyección(es) subcutánea(s) o cicatrización abdominal significativa que podría dificultar potencialmente la administración de cemdisiran o la evaluación de la tolerabilidad local.