Umstellung von Eculizumab auf Cemdisiran bei aHUS (DANCE)

Einschlusskriterien:

1. 12 Jahre und älter zum Zeitpunkt der Zustimmung;
2. Schriftliche Einverständniserklärung (der Eltern oder des Erziehungsberechtigten bei minderjährigen Teilnehmern) zur Teilnahme an der Studie;
3. Zustimmung, die Eculizumab-Therapie während des gesamten Studienzeitraums zu beenden und die Eculizumab-Therapie im Falle eines Wiederauftretens der Krankheit fortzusetzen
4. >40 kg Körpergewicht;
5. Bei stabilem Krankheitsstatus mit kontinuierlicher Eculizumab-Therapie für aHUS für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate (Stabilität beurteilt auf der Grundlage hämatologischer/biochemischer Parameter durch den Prüfarzt)
6. Hämatologische Remission bei Screening und Einschluss;
7. Geschätzte GFR (nach vereinfachter MDRD-Gleichung) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Bekanntes hohes Risiko eines erneuten Auftretens von aHUS aufgrund mindestens eines der folgenden Kriterien;

   1. Vorgeschichte eines aHUS-Rezidivs nach Unterbrechung der Eculizumab-Therapie;
   2. Plasmaabhängige und/oder rezidivierende Erkrankung vor Beginn der Eculizumab-Therapie;
   3. Dokumentierte Mutationen in Komplementfaktoren, die mit einem hohen Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit verbunden sind, wie z. B. Mutationen in Faktor H, I oder B;
9. Frauen im gebärfähigen Alter und nicht sterile Männer müssen einer Verhütungsmethode zustimmen;
10. Dokumentierte frühere Immunisierung gegen Neisseria meningitidis (Serotypen A, C, Y, W135 und B) durch Anti-A-, C-, W- und Y-Impfstoff und Anti-B-Impfstoff (Bexsero®) und Antibiotikaprophylaxe gemäß den KDIGO-Richtlinien und dem lokalen Behandlungsstandard des PI im Studienzentrum ODER De-novo-Immunisierung gegen Neisseria meningitidis und Antibiotikaprophylaxe gemäß den KDIGO-Richtlinien und lokalen Behandlungsstandards des PI im Studienzentrum, falls erforderlich. Dokumentierte frühere Immunisierung gegen Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae Typ b (Hib). Studienteilnehmer, die keine ausreichende Vorgeschichte für einige oder alle dieser Impfstoffe haben, sollten geimpft werden.

Ausschlusskriterien:

1. Transplantation fester Organe oder Knochenmark/Stammzellen;
2. Alanintransaminase (ALT) > 3 × ULN, INR > 2 (oder > 3,5 bei Antikoagulanzien) oder Gesamtbilirubin > 3 × ULN (es sei denn, die Bilirubinerhöhung ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen);
3. Klinischer oder biochemischer Nachweis einer aktiven Thrombose; Mikroangiopathie oder aHUS-Flare zum Zeitpunkt der Einschreibung
4. Nachweis von Shigatoxin-assoziiertem HUS;
5. Patienten, die aufgrund einer unkontrollierten Erkrankung eine intensivierte Eculizumab-Therapie benötigten (diese Patienten könnten ein sehr hohes Rückfallrisiko nach der Schicht haben, selbst im Cemdisiran-Behandlungsarm, und ihre Aufnahme könnte unsicher sein);
6. Patienten, die trotz längerer (> 3 Monate) Unterbrechung der Eculizumab-Therapie keinen Rückfall erlitten (dies wären wahrscheinlich Niedrigrisikopatienten, von denen erwartet wird, dass sie während des gesamten Studienzeitraums unabhängig von der Behandlungszuordnung ereignisfrei sind, und könnten einen Verdünnungseffekt für Ereignisanalysen haben );
7. Patienten mit bestätigter Sepsisdiagnose, definiert als positive Blutkulturen innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening-Besuch und nicht mit Antibiotika behandelt, auf die der Organismus empfindlich reagiert;
8. Vorhandensein oder Verdacht auf eine aktive und unbehandelte systemische bakterielle Infektion, die nach Ansicht des Ermittlers eine genaue Diagnose von aHUS verfälscht oder die Fähigkeit zur Behandlung der aHUS-Krankheit behindert;
9. Nachweis eines humanen Immundefizienzvirus (HIV) (positive Serologie für HIV-Antikörper [HIV-Ab]), einer Hepatitis-B-Infektion (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg]) oder einer Hepatitis-C-Infektion (positiver Anti-HCV-Antikörper [HCV-Ab]). Screening oder historisch
10. Ungelöste Meningokokken-Erkrankung;
11. Bekannter systemischer Lupus erythematodes (SLE) oder Antiphospholipid-Antikörper-Positivität oder -Syndrom;
12. Die Exposition gegenüber anderen Prüfpräparaten, die direkt auf das Komplementsystem wirken (außer Eculizumab), innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Screening ist verboten;
13. Chemotherapeutika innerhalb von 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie sind verboten;
14. Bösartige Vorgeschichte innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening;
15. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
16. Andere aktive systemische Autoimmunerkrankungen als die Zielerkrankung. Dermatologische Erkrankungen wie atopische Dermatitis oder Psoriasis stellen keinen Ausschlussgrund dar, es sei denn, es treten systemische Symptome wie Arthritis auf;
17. Jede schwere systemische Störung, die die Bewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte (z. Lebererkrankung), die nach Ansicht des Prüfarztes das Ergebnis der Studie beeinflussen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würden;
18. Versäumnis, den Ermittler aus einem anderen Grund oder einer Bedingung von der Eignung zur Teilnahme zu überzeugen (z. schwere Depression oder psychiatrische Störung), die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko des Probanden durch die Teilnahme an der Studie erhöhen oder das Ergebnis der Studie verfälschen könnten;
19. Bei einer Frau ist das Subjekt schwanger oder stillt oder beabsichtigt, vor, während oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis schwanger zu werden; oder beabsichtigen, während dieses Zeitraums Eizellen zu spenden;
20. Wenn männlich, beabsichtigt der Proband, während der Studie oder für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Sperma zu spenden;
21. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (definiert als jeder illegale Drogenkonsum) oder eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Screening. Alkoholmissbrauch wird definiert als regelmäßige wöchentliche Einnahme von >14 Einheiten (Einheit: 1 Glas Wein [125 ml] = 1 Maß Spirituose = 1/2 Pint [0,25 ml] Bier). Alkohol ist für die Dauer der Studie auf nicht mehr als 2 Einheiten pro Tag beschränkt;
22. Patienten mit einer schlechten Prognose, die nach Meinung des Prüfarztes voraussichtlich ihre Lebenserwartung auf weniger als 3 Monate begrenzen wird;
23. Vorgeschichte mehrerer Arzneimittelallergien oder Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf ein Oligonukleotid oder GalNAc;
24. Anamnestische Unverträglichkeit gegenüber subkutaner (s.c.) Injektion(en) oder signifikanter abdominaler Narbenbildung, die möglicherweise die Verabreichung von Cemdisiran oder die Bewertung der lokalen Verträglichkeit behindern könnte.