Přepnutí eculizumabu na Cemdisiran v aHUS (DANCE)

Kritéria pro zařazení:

1. 12 let a starší v době udělení souhlasu;
2. Písemný informovaný souhlas (rodičů nebo opatrovníka v případě nezletilých účastníků) ke vstupu do studie;
3. Souhlas s ukončením léčby eculizumabem během celého studijního období a s obnovením léčby eculizumabem v případě recidivy onemocnění
4. >40 kg tělesné hmotnosti;
5. Při stabilním stavu onemocnění kontinuální léčbou aHUS ekulizumabem po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců (stabilita hodnocená zkoušejícím na základě hematologických/biochemických parametrů)
6. Hematologická remise při screeningu a zařazení;
7. Odhadovaná GFR (podle zjednodušené rovnice MDRD) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Známé vysoké riziko recidivy aHUS kvůli alespoň jednomu z následujících kritérií;

   1. Anamnéza recidivy aHUS po přerušení léčby eculizumabem;
   2. Plazmaticky dependentní a/nebo recidivující onemocnění před zahájením léčby ekulizumabem;
   3. Dokumentované mutace ve faktorech komplementu, které jsou spojeny s vysokým rizikem recidivy onemocnění, jako jsou mutace ve faktoru H, I nebo B;
9. Ženy ve fertilním věku a nesterilní muži musí souhlasit s používáním metody antikoncepce;
10. Zdokumentovaná předchozí imunizace proti Neisseria meningitidis (sérotypy A, C, Y, W135 e B) vakcínou anti A, C, W a Y a vakcínou anti B (Bexsero®) a antibiotická profylaxe v souladu s pokyny KDIGO a místním standardem péče PI ve zkušebním centru, OR de-novo imunizace proti Neisseria meningitidis a antibiotická profylaxe v souladu s pokyny KDIGO a místním standardem péče o PI ve zkušebním centru, pokud je to nutné. Zdokumentovaná předchozí imunizace proti Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae typu b (Hib). Účastníci studie, kteří nemají dostatečnou anamnézu pro některé nebo všechny tyto vakcíny, by měli být očkováni.

Kritéria vyloučení:

1. Transplantace pevných orgánů nebo kostní dřeně/kmenových buněk;
2. Alanin transamináza (ALT) >3×ULN, INR >2 (nebo >3,5 při léčbě antikoagulancii) nebo celkový bilirubin >3×ULN (pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem);
3. Klinický nebo biochemický důkaz aktivní trombózy; mikroangiopatie nebo vzplanutí aHUS v době zařazení
4. Důkaz HUS souvisejícího se Shigatoxinem;
5. Pacienti, kteří vyžadovali zesílenou léčbu ekulizumabem kvůli nekontrolovanému onemocnění (tito pacienti by mohli mít velmi vysoké riziko relapsu po změně, dokonce i v rameni s léčbou cemdisiranem a jejich zařazení by mohlo být nebezpečné);
6. Pacienti, u kterých nedošlo k relapsu i přes prodloužené (> 3 měsíce) přerušení léčby ekulizumabem (pravděpodobně by se jednalo o pacienty s nízkým rizikem, u kterých se očekává, že budou bez příhod po celé období studie nezávisle na přidělení léčby a mohli by mít zřeďovací efekt pro analýzy příhod );
7. Pacienti s potvrzenou diagnózou sepse, definovanou jako pozitivní hemokultury do 7 dnů od screeningové návštěvy a neléčení antibiotiky, na která je organismus citlivý;
8. Přítomnost nebo podezření na aktivní a neléčenou systémovou bakteriální infekci, která podle názoru zkoušejícího zkresluje přesnou diagnózu aHUS nebo brání schopnosti zvládat onemocnění aHUS;
9. Důkaz viru lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní sérologie na protilátky proti HIV [HIV Ab]), infekce hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg]) nebo infekce hepatitidy C (pozitivní protilátka proti HCV [HCV Ab]) při Screening nebo historicky
10. Nevyřešené meningokokové onemocnění;
11. Známý systémový lupus erythematodes (SLE) nebo pozitivita nebo syndrom antifosfolipidových protilátek;
12. Expozice jakémukoli jinému zkoumanému léku působícímu přímo na systém komplementu (kromě eculizumabu) během 5 poločasů screeningu je zakázána;
13. Chemoterapeutika do 3 měsíců od zařazení do studie jsou zakázána;
14. Historie malignity do 5 let od screeningu;
15. Účast na dalších klinických studiích do 4 týdnů od podpisu formuláře souhlasu;
16. Aktivní systémová autoimunitní onemocnění jiná než cílový stav. Dermatologická onemocnění, jako je atopická dermatitida nebo psoriáza, nebudou důvodem k vyloučení, pokud nebudou přidruženy systémové příznaky, jako je artritida;
17. Jakákoli závažná systémová porucha, která by mohla narušit hodnocení studijní léčby (např. onemocnění jater), které by podle názoru zkoušejícího ovlivnilo výsledek studie nebo narušilo interpretaci výsledků;
18. Neuspokojení vyšetřovatele o způsobilosti k účasti z jakéhokoli jiného důvodu nebo jakékoli podmínky (např. těžká deprese nebo psychiatrická porucha), která by podle názoru zkoušejícího mohla zvýšit riziko subjektu účastí ve studii nebo zmást výsledek studie;
19. Pokud je žena, subjekt je těhotný nebo kojící nebo zamýšlí otěhotnět před, během nebo do 90 dnů po poslední dávce; nebo zamýšlí darovat vajíčka během takového časového období;
20. Pokud jde o muže, má subjekt v úmyslu darovat sperma během studie nebo po dobu 90 dnů po posledním podání studijního léku;
21. Subjekt měl v anamnéze zneužívání drog (definované jako jakékoli užívání nelegálních drog) nebo v anamnéze zneužívání alkoholu během jednoho roku před screeningem. Zneužívání alkoholu je definováno jako pravidelný týdenní příjem >14 jednotek (jednotka: 1 sklenice vína [125 ml] = 1 odměrka lihoviny = 1/2 pinty [0,25 ml] piva). Alkohol je omezen na ne více než 2 jednotky denně po dobu trvání studie;
22. Pacienti se špatnou prognózou, u které se očekává, že omezí jejich očekávanou délku života na méně než 3 měsíce, podle názoru zkoušejícího;
23. Anamnéza alergií na více léků nebo historie alergické reakce na oligonukleotid nebo GalNAc;
24. Anamnéza nesnášenlivosti subkutánní (sc) injekce (injekcí) nebo významné jizvy v břiše, které by mohly potenciálně bránit podávání cemdisiranu nebo hodnocení místní snášenlivosti.