Zamiana ekulizumabu na Cemdisiran w aHUS (DANCE)

Kryteria przyjęcia:

1. 12 lat i więcej w momencie wyrażenia zgody;
2. Pisemna świadoma zgoda (rodziców lub opiekuna w przypadku uczestników niepełnoletnich) na udział w badaniu;
3. Zgoda na przerwanie leczenia ekulizumabem przez cały okres badania i wznowienie leczenia ekulizumabem w przypadku nawrotu choroby
4. >40 kg masy ciała;
5. O stabilnym statusie choroby przy ciągłym leczeniu aHUS ekulizumabem przez ≥ 12 kolejnych miesięcy (stabilność oceniana na podstawie parametrów hematologicznych/biochemicznych przez Badacza)
6. Remisja hematologiczna podczas badania przesiewowego i włączenia;
7. Szacowany GFR (na podstawie uproszczonego równania MDRD) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Znane wysokie ryzyko nawrotu aHUS z powodu co najmniej jednego z poniższych kryteriów;

   1. Historia nawrotu aHUS po przerwaniu leczenia ekulizumabem;
   2. choroba zależna od osocza i/lub nawracająca choroba przed wprowadzeniem leczenia ekulizumabem;
   3. Udokumentowane mutacje w czynnikach dopełniacza, które są związane z wysokim ryzykiem nawrotu choroby, takie jak mutacje w czynniku H, I lub B;
9. Kobiety w wieku rozrodczym i niesterylni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji;
10. Udokumentowane wcześniejsze szczepienie przeciwko Neisseria meningitidis (serotypy A, C, Y, W135 e B) szczepionką anty A, C, W i Y oraz szczepionką anty B (Bexsero®) oraz profilaktyka antybiotykowa zgodnie z wytycznymi KDIGO i lokalnymi standardami opieki PI w ośrodku badawczym LUB szczepienia de-novo przeciwko Neisseria meningitidis i profilaktyce antybiotykowej zgodnie z wytycznymi KDIGO i lokalnymi standardami opieki PI w ośrodku badawczym, jeśli to konieczne. Udokumentowane wcześniejsze szczepienie przeciwko Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typ b (Hib). Uczestnicy badania, którzy nie mają wystarczającej historii dla niektórych lub wszystkich tych szczepionek, powinni zostać zaszczepieni.

Kryteria wyłączenia:

1. przeszczep narządu miąższowego lub szpiku kostnego/komórek macierzystych;
2. Transaminaza alaninowa (ALT) > 3 × GGN, INR > 2 (lub > 3,5 w przypadku leków przeciwzakrzepowych) lub bilirubina całkowita > 3 × GGN (chyba że zwiększenie stężenia bilirubiny jest spowodowane zespołem Gilberta);
3. Kliniczne lub biochemiczne dowody na aktywną zakrzepicę; mikroangiopatia lub zaostrzenie aHUS w momencie włączenia do badania
4. Dowody na HUS związany z Shigatoxin;
5. Pacjenci, którzy wymagali zintensyfikowanej terapii ekulizumabem z powodu niekontrolowanej choroby (pacjenci ci mogą być bardzo narażeni na nawrót choroby po zmianie, nawet w grupie leczonej cemdisiranem, a ich włączenie może być niebezpieczne);
6. Pacjenci, u których nie doszło do nawrotu pomimo przedłużonej (>3 miesięcy) przerwy w leczeniu ekulizumabem (byliby to prawdopodobnie pacjenci niskiego ryzyka, od których oczekuje się, że nie będą mieli zdarzeń przez cały okres badania, niezależnie od przydziału do leczenia i mogą mieć efekt rozmycia dla analiz zdarzeń );
7. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem sepsy, definiowani jako dodatnie posiewy krwi w ciągu 7 dni od wizyty przesiewowej i nieleczeni antybiotykami, na które organizm jest wrażliwy;
8. Obecność lub podejrzenie czynnej i nieleczonej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, która zdaniem Badacza utrudnia prawidłowe rozpoznanie aHUS lub utrudnia leczenie choroby aHUS;
9. Dowody na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatni wynik badań serologicznych na obecność przeciwciał HIV [HIV Ab]), zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg]) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała anty-HCV [HCV Ab]) w Ekranowe lub historyczne
10. Nierozwiązana choroba meningokokowa;
11. Znany toczeń rumieniowaty układowy (SLE) lub obecność przeciwciał antyfosfolipidowych lub zespół;
12. Ekspozycja na jakikolwiek inny badany lek działający bezpośrednio na układ dopełniacza (z wyjątkiem ekulizumabu) w ciągu 5 okresów półtrwania badania przesiewowego jest zabroniona;
13. środki chemioterapeutyczne w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania są zabronione;
14. Historia złośliwości w ciągu 5 lat od badania przesiewowego;
15. Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni od podpisania formularza zgody;
16. Aktywne ogólnoustrojowe choroby autoimmunologiczne inne niż stan docelowy. Choroby dermatologiczne, takie jak atopowe zapalenie skóry lub łuszczyca, nie będą powodem wykluczenia, chyba że towarzyszą im objawy ogólnoustrojowe, takie jak zapalenie stawów;
17. Jakiekolwiek poważne zaburzenie ogólnoustrojowe, które mogłoby zakłócać ocenę badanego leczenia (np. choroba wątroby), które zdaniem Badacza mogłyby wpłynąć na wynik badania lub zakłócić interpretację wyników;
18. Brak przekonania Badacza o zdolności do udziału z jakiegokolwiek innego powodu lub warunku (np. ciężka depresja lub zaburzenie psychiczne), które w opinii Badacza mogą zwiększyć ryzyko uczestnika biorąc udział w badaniu lub zakłócić wynik badania;
19. Jeśli pacjentka jest kobietą, pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę przed, w trakcie lub w ciągu 90 dni po ostatniej dawce; lub zamiarem dawstwa komórek jajowych w takim okresie;
20. jeśli pacjent jest mężczyzną, zamierza oddać nasienie podczas badania lub przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku;
21. Podmiot ma historię nadużywania narkotyków (zdefiniowaną jako jakiekolwiek nielegalne używanie narkotyków) lub historię nadużywania alkoholu w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym. Nadużywanie alkoholu definiuje się jako regularne tygodniowe spożycie >14 jednostek (jednostka: 1 kieliszek wina [125 ml] = 1 miarka spirytusu = 1/2 kufla [0,25 ml] piwa). Alkohol jest ograniczony do nie więcej niż 2 jednostek dziennie na czas trwania badania;
22. Pacjenci ze złym rokowaniem, które w ocenie Badacza może ograniczyć oczekiwaną długość życia do mniej niż 3 miesięcy;
23. Historia alergii na wiele leków lub historia reakcji alergicznej na oligonukleotyd lub GalNAc;
24. Historia nietolerancji wstrzyknięć podskórnych (SC) lub znaczne blizny w jamie brzusznej, które mogą potencjalnie utrudniać podawanie cemdisiranu lub ocenę miejscowej tolerancji.