Mudança de Eculizumabe para Cemdisiran em SHUa (DANCE)

Critério de inclusão:

1. 12 anos ou mais no momento do consentimento;
2. Consentimento informado por escrito (dos pais ou responsável no caso de participantes menores de idade) para entrar no estudo;
3. Consentimento para interromper a terapia com eculizumabe durante todo o período do estudo e para retomar a terapia com eculizumabe em caso de recorrência da doença
4. >40 kg de peso corporal;
5. Em estado de doença estável com terapia contínua com eculizumabe para SHUa por ≥ 12 meses consecutivos (estabilidade avaliada com base em parâmetros hematológicos/bioquímicos pelo investigador)
6. Remissão hematológica na triagem e inclusão;
7. TFG estimada (pela equação MDRD simplificada) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Alto risco conhecido de recorrência de SHUa devido a pelo menos um dos seguintes critérios;

   1. História de recorrência de SHUa após interrupção da terapia com eculizumabe;
   2. Doença dependente de plasma e/ou recorrente antes da introdução da terapia com eculizumabe;
   3. Mutações documentadas nos fatores do complemento que estão associadas a um alto risco de recorrência da doença, como mutações no Fator H, I ou B;
9. As mulheres com potencial para engravidar e os homens não estéreis devem concordar em usar um método contraceptivo;
10. Imunização prévia documentada contra Neisseria meningitidis (sorotipos A, C, Y, W135 e B) por vacina anti A, C, W e Y e vacina anti B (Bexsero®) e profilaxia antibiótica de acordo com as diretrizes do KDIGO e padrão de atendimento local do PI no centro de estudo, OU imunização de novo contra Neisseria meningitidis e profilaxia antibiótica de acordo com as diretrizes do KDIGO e padrão local de atendimento do PI no centro de estudo, se necessário. Imunização prévia documentada contra Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo b (Hib). Os participantes do estudo que não têm histórico suficiente para algumas ou todas essas vacinas devem ser vacinados.

Critério de exclusão:

1. Transplante de órgãos sólidos ou medula óssea/células estaminais;
2. Alanina transaminase (ALT) >3×LSN, INR >2 (ou >3,5 se estiver em uso de anticoagulantes) ou bilirrubina total >3×LSN (a menos que a elevação da bilirrubina seja devida à síndrome de Gilbert);
3. Evidência clínica ou bioquímica de trombótica ativa; microangiopatia ou surto de SHUa no momento da inscrição
4. Evidência de SHU associada à Shigatoxina;
5. Pacientes que necessitaram de terapia intensificada com eculizumabe devido a doença não controlada (esses pacientes podem estar em risco muito alto de recaída após o turno, mesmo no braço de tratamento com cemdisiran e sua inclusão pode ser insegura);
6. Pacientes que não recidivaram apesar da interrupção prolongada (> 3 meses) da terapia com eculizumabe (estes provavelmente seriam pacientes de baixo risco que se espera estarem livres de eventos durante todo o período do estudo, independentemente da alocação do tratamento e podem ter um efeito de diluição para análises de eventos );
7. Pacientes com diagnóstico confirmado de sepse, definida como hemoculturas positivas até 7 dias após a visita de triagem e não tratadas com antibióticos aos quais o organismo seja sensível;
8. Presença ou suspeita de infecção bacteriana sistêmica ativa e não tratada que, na opinião do investigador, confunda um diagnóstico preciso de SHUa ou impeça a capacidade de controlar a SHUa;
9. Evidência de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (sorologia positiva para anticorpo HIV [HIV Ab]), infecção por hepatite B (antígeno de superfície positivo para hepatite B [HbsAg]) ou infecção por hepatite C (anticorpo anti-HCV positivo [HCV Ab]) em Triagem ou historicamente
10. doença meningocócica não resolvida;
11. Lúpus Eritematoso Sistêmico conhecido (LES) ou positividade ou síndrome de anticorpos antifosfolípides;
12. É proibida a exposição a qualquer outro medicamento experimental que atue diretamente no sistema complemento (exceto eculizumabe) dentro de 5 meias-vidas da triagem;
13. Agentes quimioterápicos dentro de 3 meses da inscrição no estudo são proibidos;
14. História de malignidade dentro de 5 anos da triagem;
15. Participação em outros ensaios clínicos até 4 semanas após a assinatura do termo de consentimento;
16. Doenças autoimunes sistêmicas ativas diferentes da condição alvo. Doenças dermatológicas, como dermatite atópica ou psoríase, não serão motivo de exclusão, a menos que haja sintomas sistêmicos associados, como artrite;
17. Qualquer distúrbio sistêmico grave que possa interferir na avaliação do tratamento do estudo (por exemplo, doença hepática) que, na opinião do investigador, afetaria o resultado do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados;
18. Falha em satisfazer o Investigador de aptidão para participar por qualquer outro motivo ou qualquer condição (por exemplo, depressão grave ou transtorno psiquiátrico) que, na opinião do Investigador, poderia aumentar o risco do sujeito ao participar do estudo ou confundir o resultado do estudo;
19. Se for do sexo feminino, o sujeito está grávida ou amamentando ou pretende engravidar antes, durante ou dentro de 90 dias após a última dose; ou pretende doar óvulos durante esse período;
20. Se for do sexo masculino, o sujeito pretende doar esperma durante o estudo ou por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo;
21. O sujeito tem um histórico de abuso de drogas (definido como qualquer uso de drogas ilícitas) ou um histórico de abuso de álcool no período de um ano antes da triagem. O abuso de álcool é definido como ingestão semanal regular de >14 unidades (unidade: 1 copo de vinho [125 mL] = 1 medida de destilado = 1/2 litro [0,25 mL] de cerveja). O álcool é limitado a não mais que 2 unidades por dia durante o estudo;
22. Doentes com um mau prognóstico que se prevê que limite a sua esperança de vida a menos de 3 meses, na opinião do Investigador;
23. História de múltiplas alergias a medicamentos ou história de reação alérgica a um oligonucleotídeo ou GalNAc;
24. História de intolerância à(s) injeção(ões) subcutânea(s) ou cicatriz abdominal significativa que poderia prejudicar a administração de cemdisiran ou a avaliação da tolerabilidade local.