Passaggio da Eculizumab a Cemdisiran nella SEUa (DANCE)

Criterio di inclusione:

1. 12 anni e oltre al momento del consenso;
2. Consenso informato scritto (dei genitori o del tutore in caso di partecipanti minorenni) per entrare nello studio;
3. Consenso a interrompere la terapia con eculizumab durante l'intero periodo di studio e a riprendere la terapia con eculizumab in caso di recidiva della malattia
4. >40 kg di peso corporeo;
5. In stato di malattia stabile con terapia continua con eculizumab per SEUa per ≥ 12 mesi consecutivi (stabilità valutata sulla base di parametri ematologici/biochimici dallo sperimentatore)
6. Remissione ematologica allo screening e all'inclusione;
7. GFR stimato (mediante l'equazione MDRD semplificata) > 30/ml/min 1,73 m2;

8. Alto rischio noto di recidiva di SEUa dovuto ad almeno uno dei seguenti criteri;

   1. Storia di recidiva di SEUa dopo l'interruzione della terapia con eculizumab;
   2. Malattia plasma dipendente e/o ricorrente prima dell'introduzione della terapia con eculizumab;
   3. Mutazioni documentate nei fattori del complemento che sono associate ad un alto rischio di recidiva della malattia come mutazioni nel Fattore H, I o B;
9. Le femmine in età fertile ei maschi non sterili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo;
10. Pregressa immunizzazione documentata contro Neisseria meningitidis (sierotipi A, C, Y, W135 e B) mediante vaccino anti A, C, W e Y e vaccino anti B (Bexsero®) e profilassi antibiotica in accordo con le linee guida KDIGO e lo standard di cura locale del PI presso il Centro sperimentale, OPPURE immunizzazione de novo contro Neisseria meningitidis e profilassi antibiotica in conformità con le linee guida KDIGO e lo standard di cura locale del PI presso il Centro sperimentale, se necessario. Immunizzazione precedente documentata contro Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae di tipo b (Hib). I partecipanti allo studio che non hanno una storia sufficiente per alcuni o tutti questi vaccini dovrebbero essere vaccinati.

Criteri di esclusione:

1. Trapianto di organi solidi o midollo osseo/cellule staminali;
2. Alanina transaminasi (ALT) > 3 × ULN, INR > 2 (o > 3,5 se in terapia con anticoagulanti) o bilirubina totale > 3 × ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert);
3. Evidenza clinica o biochimica di trombosi attiva; microangiopatia o riacutizzazione della SEUa al momento dell'arruolamento
4. Evidenza di SEU associata a shigatossina;
5. Pazienti che hanno richiesto una terapia intensificata con eculizumab a causa della malattia non controllata (questi pazienti potrebbero essere a rischio molto elevato di recidiva dopo il turno, anche nel braccio di trattamento con cemdisiran e la loro inclusione potrebbe non essere sicura);
6. Pazienti che non hanno avuto recidive nonostante l'interruzione prolungata (>3 mesi) della terapia con eculizumab (questi sarebbero probabilmente pazienti a basso rischio che dovrebbero essere liberi da eventi durante l'intero periodo di studio indipendentemente dall'allocazione del trattamento e potrebbero avere un effetto di diluizione per le analisi degli eventi );
7. Pazienti con diagnosi confermata di sepsi, definiti come emocolture positive entro 7 giorni dalla visita di screening e non trattati con antibiotici a cui l'organismo è sensibile;
8. Presenza o sospetto di infezione batterica sistemica attiva e non trattata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, confonde una diagnosi accurata di aHUS o impedisce la capacità di gestire la malattia aHUS;
9. Evidenza di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (sierologia positiva per anticorpi HIV [HIV Ab]), infezione da epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo [HbsAg]) o infezione da epatite C (anticorpo anti-HCV positivo [HCV Ab]) a Screening o storicamente
10. Malattia meningococcica irrisolta;
11. Lupus eritematoso sistemico (LES) o positività o sindrome nota per gli anticorpi antifosfolipidi;
12. È vietata l'esposizione a qualsiasi altro farmaco sperimentale che agisce direttamente sul sistema del complemento (ad eccezione di eculizumab) entro 5 emivite dallo screening;
13. Sono vietati gli agenti chemioterapici entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio;
14. Storia di malignità entro 5 anni dallo screening;
15. Partecipazione ad altri studi clinici entro 4 settimane dalla firma del modulo di consenso;
16. Malattie autoimmuni sistemiche attive diverse dalla condizione target. Malattie dermatologiche come la dermatite atopica o la psoriasi non costituiranno motivo di esclusione a meno che non siano associati sintomi sistemici come l'artrite;
17. Qualsiasi disturbo sistemico grave che potrebbe interferire con la valutazione del trattamento in studio (ad es. malattia epatica) che, a parere dello sperimentatore, influenzerebbe l'esito dello studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati;
18. Mancata soddisfazione dello Sperimentatore in merito all'idoneità a partecipare per qualsiasi altro motivo o condizione (ad es. grave depressione o disturbo psichiatrico) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio del soggetto partecipando allo studio o confondere l'esito dello studio;
19. Se femmina, il soggetto è in gravidanza o in allattamento o intende rimanere incinta prima, durante o entro 90 giorni dall'ultima dose; o l'intenzione di donare ovuli durante tale periodo di tempo;
20. Se maschio, il soggetto intende donare lo sperma durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio;
21. Il soggetto ha una storia di abuso di droghe (definito come qualsiasi uso illecito di droghe) o una storia di abuso di alcol entro un anno prima dello screening. L'abuso di alcol è definito come un'assunzione settimanale regolare di > 14 unità (unità: 1 bicchiere di vino [125 ml] = 1 misurino di alcolici = 1/2 pinta [0,25 ml] di birra). L'alcol è limitato a non più di 2 unità al giorno per tutta la durata dello studio;
22. Pazienti con una prognosi infausta che dovrebbe limitare la loro aspettativa di vita a meno di 3 mesi, secondo il parere dello sperimentatore;
23. Storia di più allergie ai farmaci o storia di reazione allergica a un oligonucleotide o GalNAc;
24. Anamnesi di intolleranza alle iniezioni sottocutanee (SC) o cicatrici addominali significative che potrebbero potenzialmente ostacolare la somministrazione di cemdisiran o la valutazione della tollerabilità locale.