Eficacia del fármaco en investigación Campath-1H para prevenir el rechazo de riñones trasplantados

Este protocolo probará un anticuerpo monoclonal humanizado conocido como Campath-1H por su capacidad para inducir un estado de aceptación o tolerancia permanente del aloinjerto cuando se administra en combinación con un curso breve del fármaco inmunosupresor deoxiespergualina (DSG) en el momento de la insuficiencia renal humana. alotrasplante Campath-1H es específico para el antígeno común de linfocitos y monocitos CD52. Su administración agota temporalmente los linfocitos maduros y algunos monocitos sin alterar los neutrófilos ni las células madre hematopoyéticas. La desoxiespergualina inhibe la vía Rel-B/ NFkB evitando así la activación de monocitos y macrófagos. Se han acumulado extensos datos preliminares en humanos usando Campath-1H y sus predecesores no humanizados. Además, los datos se generaron utilizando un esquema de agotamiento similar con y sin DSG en primates no humanos. Tanto los datos de primates humanos como no humanos sugieren que el agotamiento profundo de células mononucleares maduras establece una ventana de oportunidad durante la cual se puede trasplantar tejido extraño sin necesidad de inmunosupresión adicional. Los eventos regulatorios que ocurren durante la repoblación de células maduras en presencia de tejido aloinjertado crearon un estado en el que el injerto no puede ser rechazado incluso en ausencia de inmunosupresión crónica.

Los receptores de riñones de donantes vivos o cadavéricos serán tratados con una dosis de Campath-1H antes del trasplante para asegurar que se logre el agotamiento periférico en el momento de la reperfusión del injerto. Se administrarán tres dosis posteriores de Campath-1H en el primer, tercer y quinto día después del trasplante para agotar los leucocitos del donante pasajero y las células residuales del receptor que se movilizan en respuesta al aloinjerto. Además, los pacientes serán tratados con DSG 4 mg/kg/d x 1 a partir del día 12 y luego 2,5 mg/kg/d durante 13 días adicionales. Este ensayo amplía los estudios piloto en el NIH de 17 pacientes en los que se administró Campath tanto antes como después del trasplante con y sin DSG. En esos estudios, se produjo una depleción periférica excelente después de una sola dosis de Campath, aunque la depleción central requirió una dosificación adicional. Por lo tanto, el objetivo del agotamiento previo a la reperfusión se puede lograr con una sola dosis preoperatoria, pero el agotamiento total requiere una dosificación posoperatoria adicional. La supervivencia libre de rechazo duradera no se logró sin la adición de algo de inmunosupresión, aunque reducida. Se cree que esto se debe a los monocitos posoperatorios residuales que se infiltraron en el aloinjerto y causaron una modesta disfunción reversible del aloinjerto. Por lo tanto, el régimen de dosificación actual con DSG está diseñado para lograr tanto el agotamiento preoperatorio como una eliminación postoperatoria más completa de las células del donante y del receptor que se movilizan como resultado de la reperfusión, combinado con una terapia destinada a prevenir la activación de los monocitos que escapan al agotamiento. Se pretende que el momento de la DSG se corresponda con la repoblación periférica de monocitos observada en pacientes anteriores.

Los pacientes serán seguidos de cerca en el período posterior al trasplante en busca de evidencia de una respuesta inmune perjudicial al aloinjerto. En los pacientes anteriores que experimentaron inmunidad dirigida por injerto, la disfunción del injerto fue precedida por un aumento en los monocitos activados en la sangre periférica y una transcripción aumentada de la citocina Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en el aloinjerto. Este síndrome ha sido resistente al tratamiento con el secuestrante TNF-a Infliximab y ahora se cree que requiere una terapia dirigida a los monocitos más completa. Si los pacientes progresan y se produce una disfunción del injerto, los pacientes serán tratados con metilprednisolona y se les agregará inmunosupresión usando sirolimus como el agente inmunosupresor predominante. Esta maniobra ha tenido éxito en todos los casos al devolver el aloinjerto a su función normal. Se eligió sirolimus porque no interfiere con la función específica del receptor de células T y, por lo tanto, brinda cobertura inmunosupresora durante la repoblación celular sin interferir con los eventos de células T específicos de antígeno importantes para la inducción de tolerancia. Los datos clínicos de primates no humanos y humanos respaldan ambos enfoques.

Además de evaluar el resultado del injerto y del paciente después del trasplante, este protocolo también caracterizará y evaluará la función del sistema inmunitario y la composición del repertorio de células T tras la administración de Campath-1H y DSG, y durante la recuperación del sistema inmunitario después del trasplante.