Эффективность исследуемого препарата Campath-1H в предотвращении отторжения трансплантированных почек

В этом протоколе будет протестировано гуманизированное моноклональное антитело, известное как Campath-1H, на его способность индуцировать состояние постоянной адаптации или толерантности аллотрансплантата при введении в сочетании с кратким курсом иммуносупрессивного препарата дезоксиспергуалина (DSG) во время почечной недостаточности у человека. аллотрансплантация. Campath-1H специфичен в отношении общего антигена лимфоцитов и моноцитов CD52. Его введение временно истощает зрелые лимфоциты и некоторые моноциты без изменения нейтрофилов или гемопоэтических стволовых клеток. Деоксиспергуалин ингибирует путь Rel-B/NFkB, тем самым предотвращая активацию моноцитов и макрофагов. Были накоплены обширные предварительные данные о людях, использующих Campath-1H и его негуманизированных предшественников. Кроме того, данные были получены с использованием аналогичной схемы истощения с DSG и без него у приматов, отличных от человека. Данные как человека, так и нечеловекообразных приматов предполагают, что глубокое истощение зрелых мононуклеарных клеток создает окно возможностей, в течение которого можно трансплантировать чужеродную ткань без необходимости дополнительной иммуносупрессии. Регуляторные события, происходящие во время репопуляции зрелых клеток в присутствии аллотрансплантированной ткани, создают состояние, при котором трансплантат не может быть отторгнут даже в отсутствие хронической иммуносупрессии.

Реципиентов почек живых или трупных доноров будут лечить одной дозой Campath-1H перед трансплантацией, чтобы обеспечить достижение периферического истощения во время реперфузии трансплантата. Три последующие дозы Campath-1H будут вводиться в первый, третий и пятый дни после трансплантации для истощения лейкоцитов донора-пассажира и остаточных реципиентных клеток, которые мобилизуются в ответ на аллотрансплантат. Кроме того, пациентов будут лечить DSG 4 мг/кг/сут x 1, начиная с 12-го дня, а затем 2,5 мг/кг/сут в течение дополнительных 13 дней. Это исследование расширяет пилотные исследования NIH с участием 17 пациентов, которым Кампат вводили как до, так и после трансплантации с DSG и без него. В этих исследованиях превосходное периферическое истощение происходило уже после одной дозы Кампата, хотя центральное истощение требовало дополнительной дозы. Таким образом, цель предреперфузионного истощения может быть достигнута с помощью однократной предоперационной дозы, но полное истощение требует дополнительной послеоперационной дозы. Продолжительное выживание без отторжения не было реализовано без добавления некоторой, хотя и сниженной, иммуносупрессии. Считается, что это связано с остаточными послеоперационными моноцитами, которые проникли в аллотрансплантат, вызывая умеренную обратимую дисфункцию аллотрансплантата. Таким образом, действующий режим дозирования ДСГ разработан для достижения как предоперационной деплеции, так и более тщательной послеоперационной элиминации донорских и реципиентных клеток, мобилизующихся в результате реперфузии, в сочетании с терапией, направленной на предотвращение активации моноцитов, ускользающих от деплеции. Время DSG должно соответствовать периферической репопуляции моноцитов, наблюдаемой у предыдущих пациентов.

Пациенты будут внимательно наблюдаться в посттрансплантационном периоде для выявления признаков пагубного иммунного ответа на аллотрансплантат. У предыдущих пациентов с трансплантат-направленным иммунитетом дисфункции трансплантата предшествовало повышение активированных моноцитов в периферической крови и усиление транскрипции цитокина фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) в аллотрансплантате. Этот синдром был устойчив к лечению секвестрантом TNF-a инфликсимабом, и в настоящее время считается, что он требует более комплексной терапии, направленной на моноциты. Если у пациентов прогрессирует и возникает дисфункция трансплантата, пациенты будут лечиться метилпреднизолоном и добавлять иммуносупрессию с использованием сиролимуса в качестве преобладающего иммунодепрессанта. Этот маневр во всех случаях был успешным для возвращения аллотрансплантата к нормальной функции. Был выбран сиролимус, поскольку он не влияет на функцию специфического Т-клеточного рецептора и, таким образом, обеспечивает иммуносупрессивное покрытие во время репопуляции клеток, не влияя на антигенспецифические Т-клеточные события, важные для индукции толерантности. Клинические данные о приматах и ​​людях подтверждают оба этих подхода.

В дополнение к оценке исхода трансплантата и пациента после трансплантации этот протокол также будет характеризовать и оценивать функцию иммунной системы и состав репертуара Т-клеток после введения Campath-1H и DSG, а также во время восстановления иммунной системы после трансплантации.