Tutkimuslääke Camppath-1H:n tehokkuus siirrettyjen munuaisten hylkimisen estämisessä

Tämä protokolla testaa humanisoidun monoklonaalisen vasta-aineen, joka tunnetaan nimellä Campath-1H, sen kyvyn indusoida pysyvän allograftin hyväksymistilan tai sietokyvyn, kun sitä annetaan yhdessä lyhyen immunosuppressiivisen lääkkeen deoksispergualiinin (DSG) kanssa ihmisen munuaisvaurion aikana. allotransplantaatio. Campath-1H on spesifinen yhteiselle lymfosyytti- ja monosyyttiantigeenille CD52. Sen antaminen tyhjentää tilapäisesti kypsät lymfosyytit ja jotkut monosyytit muuttamatta neutrofiilejä tai hematopoieettisia kantasoluja. Deoksispergualiini estää Rel-B/NFkB-reittiä, mikä estää monosyyttien ja makrofagien aktivoitumisen. Ihmisistä on kerätty laajaa alustavaa tietoa käyttämällä Campath-1H:ta ja sen humanisoimattomia edeltäjiä. Lisäksi tietoja on tuotettu käyttämällä samanlaista tuhoavaa menetelmää DSG:n kanssa ja ilman kädellisiä. Sekä ihmis- että ei-ihmiskädelliset tiedot viittaavat siihen, että syvällinen kypsien mononukleaaristen solujen ehtyminen luo mahdollisuuden, jonka aikana vieras kudos voidaan siirtää ilman ylimääräistä immunosuppressiota. Säätelytapahtumat, jotka tapahtuvat kypsien solujen uudelleenpopulaation aikana allografoidun kudoksen läsnä ollessa, loivat tilan, jossa siirrettä ei ehkä hylätä edes kroonisen immunosuppression puuttuessa.

Elävien tai kuolleiden luovuttajien munuaisten vastaanottajia hoidetaan yhdellä annoksella Campath-1H:ta ennen siirtoa sen varmistamiseksi, että perifeerinen ehtyminen saavutetaan siirteen reperfuusion aikana. Kolme seuraavaa annosta Campath-1H:ta annetaan ensimmäisenä, kolmantena ja viidentenä päivänä siirron jälkeen matkustajan luovuttajan leukosyyttien ja jäljellä olevien vastaanottajasolujen tyhjentämiseksi, jotka mobilisoituvat vasteena allograftiin. Lisäksi potilaita hoidetaan DSG:llä 4 mg/kg/d x 1 alkaen päivästä 12 ja sen jälkeen 2,5 mg/kg/d 13 lisäpäivän ajan. Tämä tutkimus laajentaa pilottitutkimuksia NIH:ssa 17 potilaalla, joille Campath annettiin sekä ennen elinsiirtoa että sen jälkeen DSG:llä ja ilman sitä. Näissä tutkimuksissa erinomainen perifeerinen ehtyminen tapahtui jo yhden Campath-annoksen jälkeen, vaikka keskushermoston ehtyminen vaati lisäannostusta. Siten tavoite reperfuusiota edeltävästä ehtymisestä voidaan saavuttaa yhdellä ennen leikkausta edeltävällä annoksella, mutta perusteellinen tyhjennys vaatii ylimääräistä postoperatiivista annostusta. Pysyvää hyljintävapaata eloonjäämistä ei saavutettu ilman jonkin verran, vaikkakin vähentynyttä immunosuppressiota. Tämän uskotaan johtuvan jäljelle jääneistä postoperatiivisista monosyyteistä, jotka tunkeutuivat allograftiin aiheuttaen vaatimattoman palautuvan allograftin toimintahäiriön. Nykyinen DSG-annosteluohjelma on siten suunniteltu saamaan aikaan sekä ennen leikkausta tapahtuva tyhjennys että perusteellisempi leikkauksen jälkeinen luovuttaja- ja vastaanottajasolujen eliminaatio, jotka mobilisoituvat reperfuusion seurauksena, yhdistettynä terapiaan, jonka tarkoituksena on estää ehtymistä välttävien monosyyttien aktivoituminen. DSG:n ajoituksen on tarkoitus vastata aikaisemmilla potilailla havaittua monosyyttien perifeeristä uudelleenpopulaatiota.

Potilaita seurataan tarkasti transplantaation jälkeisenä aikana, jotta löydetään todisteita haitallisesta immuunivasteesta allograftille. Aikaisemmilla potilailla, joilla oli siirreohjattu immuniteetti, siirteen toimintahäiriötä edelsi aktivoituneiden monosyyttien määrän nousu perifeerisessä veressä ja sytokiinin tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-a) lisääntynyt transkriptio allograftissa. Tämä oireyhtymä on ollut vastustuskykyinen hoidolle TNF-a:ta sitovalla infliksimabilla, ja sen uskotaan nyt vaativan kattavampaa monosyyttikohtaista hoitoa. Jos potilaat edistyvät ja siirteen toimintahäiriö ilmenee, potilaita hoidetaan metyyliprednisolonilla ja niihin lisätään immunosuppressio käyttämällä sirolimuusia pääasiallisena immunosuppressiivisena aineena. Tämä toimenpide on kaikissa tapauksissa onnistunut palauttamaan allograftin normaaliin toimintaan. Sirolimuusi on valittu, koska se ei vaikuta häiritsemällä spesifistä T-solureseptorin toimintaa ja tarjoaa siten immunosuppressiivisen suojan solujen uudelleenpopulaation aikana ilman, että se häiritsee toleranssin induktion kannalta tärkeitä antigeenispesifisiä T-solutapahtumia. Kädellisten ja ihmisten kliiniset tiedot tukevat molempia näitä lähestymistapoja.

Sen lisäksi, että tämä protokolla arvioi siirteen ja potilaan lopputuloksen transplantaation jälkeen, se myös karakterisoi ja arvioi immuunijärjestelmän toimintaa ja T-soluvalikoiman koostumusta Campath-1H:n ja DSG:n antamisen jälkeen sekä immuunijärjestelmän palautumisen aikana transplantaation jälkeen.