Effektiviteten til Investigational Drug Campath-1H for å forhindre avvisning av transplanterte nyrer

Denne protokollen vil teste et humanisert monoklonalt antistoff kjent som Campath-1H for dets evne til å indusere en tilstand av permanent allograft-aksept, eller toleranse, når det administreres i kombinasjon med en kort kur med det immunsuppressive stoffet deoksyspergualin (DSG) på tidspunktet for human nyre. allotransplantasjon. Campath-1H er spesifikk for det vanlige lymfocytt- og monocyttantigenet CD52. Dens administrasjon uttømmer midlertidig modne lymfocytter og noen monocytter uten å endre nøytrofiler eller hematopoietiske stamceller. Deoksyspergualin hemmer Rel-B/NFkB-banen og forhindrer dermed monocytt- og makrofagaktivering. Omfattende foreløpige data har blitt akkumulert hos mennesker som bruker Campath-1H og dets ikke-humaniserte forgjengere. I tillegg har data blitt generert ved å bruke et lignende utarmingsskjema med og uten DSG hos ikke-menneskelige primater. Både humane og ikke-humane primatdata tyder på at dyp uttømming av modne mononukleære celler etablerer et mulighetsvindu der fremmed vev kan transplanteres uten behov for ytterligere immunsuppresjon. Regulatoriske hendelser som skjedde under repopulasjon av modne celler i nærvær av allografert vev skapte en tilstand der transplantatet kanskje ikke blir avvist selv i fravær av kronisk immunsuppresjon.

Mottakere av levende eller kadaveriske donornyrer vil bli behandlet med én dose Campath-1H før transplantasjon for å sikre at perifer uttømming oppnås på tidspunktet for reperfusjon av transplantatet. Tre påfølgende doser av Campath-1H vil bli administrert den første, tredje og femte dagen etter transplantasjonen for å tømme passasjerdonorleukocytter og gjenværende mottakerceller som mobiliserer som respons på allotransplantatet. I tillegg vil pasienter bli behandlet med DSG 4 mg/kg/d x 1 fra dag 12 og deretter 2,5 mg/kg/d i ytterligere 13 dager. Denne studien utvider på pilotstudier ved NIH av 17 pasienter der Campath ble dosert både før og etter transplantasjon med og uten DSG. I disse studiene oppsto utmerket perifer uttømming etter bare én dose Campath, selv om sentral uttømming krevde ytterligere dosering. Dermed kan målet om pre-reperfusjonsdeplesjon oppnås med en enkelt preoperativ dose, men grundig uttømming krever ytterligere postoperativ dosering. Varig avvisningsfri overlevelse ble ikke realisert uten tillegg av noe, om enn redusert immunsuppresjon. Dette antas å skyldes gjenværende postoperative monocytter som infiltrerte allotransplantatet og forårsaket beskjeden reversibel allograftdysfunksjon. Det nåværende doseringsregimet med DSG er således utformet for å oppnå både preoperativ uttømming, og mer grundig postoperativ eliminering av donor- og mottakerceller som mobiliserer som et resultat av reperfusjon, kombinert med terapi rettet mot å forhindre aktivering av monocytter som slipper unna uttømming. Tidspunktet for DSG er ment å samsvare med den perifere repopulasjonen av monocytter sett hos tidligere pasienter.

Pasienter vil bli fulgt nøye i perioden etter transplantasjon for bevis på en skadelig immunrespons på allotransplantatet. Hos de tidligere pasientene som opplevde graftrettet immunitet, ble graftdysfunksjonen innledet av en økning i aktiverte monocytter i det perifere blodet og forsterket transkripsjon av cytokinet Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-a) i allograften. Dette syndromet har vært motstandsdyktig mot behandling med TNF-en sekvestreringsmiddel Infliximab og antas nå å kreve mer omfattende monocyttrettet behandling. Hvis pasienten progredierer og graftdysfunksjon oppstår, vil pasientene bli behandlet med metylprednisolon og få immunsuppresjon tilsatt med sirolimus som det dominerende immunsuppressive middelet. Denne manøveren har i alle tilfeller vært vellykket for å få allograftet tilbake til normal funksjon. Sirolimus har blitt valgt siden det ikke virker ved å forstyrre spesifikk T-cellereseptorfunksjon, og dermed gir immunsuppressiv dekning under cellerepopulasjon uten å forstyrre antigenspesifikke T-cellehendelser som er viktige for toleranseinduksjon. Kliniske data fra ikke-menneskelige primater og mennesker støtter begge disse tilnærmingene.

I tillegg til å evaluere graft- og pasientresultatet etter transplantasjon, vil denne protokollen også karakterisere og evaluere funksjonen til immunsystemet og sammensetningen av T-celle-repertoaret etter administrering av Campath-1H og DSG, og under immunsystemgjenoppretting etter transplantasjon.