Extensión Taxotere Neoadyuvante: Estudio de los Efectos de Taxotere en Pacientes con Cáncer de Mama

Se necesitan nuevas estrategias de tratamiento para mejorar el resultado clínico en pacientes con cáncer de mama con alto riesgo de recurrencia del tumor. Incluso con la mejor combinación actual de quimioterapia, radioterapia y cirugía, la tasa de recurrencia de la enfermedad y muerte a los cinco años es de al menos el 60 % en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Los avances recientes que pueden mejorar el resultado clínico incluyen el uso de taxanos (paclitaxel y docetaxel), una nueva clase de agentes citotóxicos, con tasas de respuesta más altas que las de la quimioterapia estándar basada en antraciclinas. Comprender el mecanismo de acción in vivo de los agentes quimioterapéuticos también permitiría una combinación racional de agentes. Por ejemplo, si la apoptosis es el principal mecanismo de acción terapéutica, entonces los desarrollos futuros en la restauración de la función de p53 mediante terapia génica o tratamiento con moléculas reguladoras de la apoptosis pueden resultar importantes avances futuros en el tratamiento del cáncer. Si se identifican dianas y vías terapéuticas específicas, se pueden desarrollar nuevas moléculas con acción selectiva contra estas dianas, que pueden tener potencial para disminuir la toxicidad con una mayor eficacia.

Con este fin, llevamos a cabo un ensayo clínico de fase II de docetaxel neoadyuvante (Taxotere) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (H-8448), con el objetivo principal de definir la eficacia clínica y los efectos biológicos de docetaxel. El objetivo secundario del estudio fue identificar patrones distintivos de expresión génica predictivos de respuesta a la quimioterapia con docetaxel. Para ello, propusimos utilizar la tecnología de expresión de micromatrices (Affymetrix U95A) y tecnologías de validación aliadas (p. ej., IHC, western blot, RT-PCR cuantitativa) para identificar y validar patrones de expresión génica asociados con la sensibilidad o la resistencia a la quimioterapia.

El propósito de este estudio de extensión de Fase II es determinar los efectos biológicos de docetaxel (Taxotere), identificar los perfiles de expresión génica que predicen la respuesta y describir más detalladamente la eficacia de Taxotere en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado. Además de la operabilidad quirúrgica y la respuesta clínica, los criterios de valoración incluirán la comparación de marcadores histológicos y moleculares de biopsias centrales secuenciales de cánceres de mama primarios de pacientes que reciben Taxotere. Las matrices de expresión se utilizarán para identificar y validar patrones de expresión génica asociados con la sensibilidad o resistencia a Taxotere.

Estudio clínico: Se realizará una biopsia central diagnóstica previa al estudio, y el tejido obtenido de esta estará disponible para su análisis. Otras investigaciones de referencia requeridas, incluidos CBC, pruebas de función renal, pruebas de función hepática, electrocardiogramas y pruebas de embarazo, son parte del estándar de atención. Docetaxel (Taxotere) 100 mg/m2 se administrará el día 1. Se realizará una biopsia central un día después de la quimioterapia (día 2) y los días 8, 15 y 22. El día 22, después de repetir la biopsia central, se administrará un segundo ciclo de quimioterapia con docetaxel (Taxotere) (100 mg/m2). Docetaxel (Taxotere) se administrará cada tres semanas durante un total de cuatro ciclos. Luego se realizará la cirugía primaria, si es operable, luego de completar el tratamiento neoadyuvante. Posteriormente se administrará AC adyuvante (doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2, cada tres semanas) durante cuatro ciclos. Se considerará la radioterapia adyuvante después de completar la quimioterapia AC. Los pacientes cuyos tumores eran ER y/o PgR positivos comenzarían con tamoxifeno durante cinco años después de completar la quimioterapia AC.

Biopsias centrales: las biopsias centrales para la evaluación de marcadores biológicos se realizarán antes del estudio (exceso de la biopsia de diagnóstico) y en los días 2, 8, 15 y 22 posteriores al ingreso al estudio. En la cirugía también se obtendrá tejido para análisis. La biopsia previa al estudio y la muestra en la cirugía serán parte de la atención estándar, mientras que cuatro biopsias adicionales se realizarán únicamente con fines de investigación. Así, se obtendrán un total de seis biopsias: preestudio, día 2, día 8, día 15, día 22 y en la cirugía.

Marcadores biológicos a evaluar: Docetaxel (Taxotere) puede producir una respuesta terapéutica por inducción de muerte celular programada o por inhibición de la división celular. Por lo tanto, se medirá la apoptosis mediante el ensayo TUNEL y otras moléculas reguladoras (p53, bcl-2 y bax). La proliferación se evaluará midiendo Ki67. A partir de modelos animales, se han descrito efectos antiangiogénicos con docetaxel (Taxotere), y esto se evaluaría en estas muestras clínicas midiendo VEGF y conteo de microvasos (CD31). El tejido congelado restante se congelará instantáneamente y se almacenará temporalmente en nitrógeno líquido para el análisis de micromatrices.

Los efectos secundarios de la quimioterapia son parte del tratamiento estándar. Todos los tratamientos de quimioterapia utilizados en este protocolo han sido ampliamente utilizados en pacientes con cáncer de mama y representan algunos de los tratamientos más efectivos para esta afección. Algunos efectos conocidos de toda la quimioterapia incluyen neutropenia, infecciones, anemia, cardiotoxicidad, insuficiencia cardíaca congestiva, alopecia, decoloración de las uñas, náuseas, vómitos, fatiga y pérdida del apetito.

Efectos secundarios de las biopsias centrales: los riesgos asociados con la biopsia de mama incluyen sangrado, hematomas, molestias leves e infección. La incomodidad y las complicaciones menores de los cuatro procedimientos de biopsia adicionales se minimizarán mediante el uso de personal experimentado.