Extensie Neoadjuvant Taxotere: Studie van de effecten van Taxotere bij patiënten met borstkanker

Er zijn nieuwe behandelstrategieën nodig om de klinische uitkomst bij borstkankerpatiënten met een hoog risico op tumorrecidief te verbeteren. Zelfs met de beste huidige combinatie van chemotherapie, radiotherapie en chirurgie, is het vijfjaarspercentage van terugkeer van de ziekte en overlijden ten minste 60% bij patiënten met lokaal gevorderde borstkanker. Recente vorderingen die de klinische uitkomst kunnen verbeteren, zijn onder meer het gebruik van taxanen (paclitaxel en docetaxel), een nieuwe klasse van cytotoxische middelen, met gerapporteerde hogere responspercentages dan standaard op anthracycline gebaseerde chemotherapie. Het begrijpen van het in vivo werkingsmechanisme van chemotherapeutische middelen zou ook een rationele combinatie van middelen mogelijk maken. Als apoptose bijvoorbeeld het belangrijkste mechanisme van therapeutische werking is, dan kunnen toekomstige ontwikkelingen in het herstellen van de functie van p53 door gentherapie of behandeling met apoptose-regulerende moleculen belangrijke toekomstige vorderingen blijken te zijn bij de behandeling van kanker. Als specifieke therapeutische doelwitten en routes worden geïdentificeerd, kunnen nieuwe moleculen met een selectieve werking tegen deze doelwitten worden ontwikkeld, die potentieel kunnen leiden tot verminderde toxiciteit met verhoogde werkzaamheid.

Hiertoe hebben we een Fase II klinische studie uitgevoerd met neoadjuvant docetaxel (Taxotere) bij patiënten met lokaal gevorderde borstkanker (H-8448), met als primair doel het bepalen van de klinische werkzaamheid en de biologische effecten van docetaxel. Het secundaire doel van de studie was om onderscheidende genexpressiepatronen te identificeren die voorspellend zijn voor de respons op docetaxel-chemotherapie. Hiervoor hebben we voorgesteld om microarray-expressietechnologie (Affymetrix U95A) en aanverwante validatietechnologieën (bijv. IHC, western blot, kwantitatieve RT-PCR) te gebruiken om patronen van genexpressie geassocieerd met chemotherapiegevoeligheid of -resistentie te identificeren en te valideren.

Het doel van deze Fase II-extensiestudie is om de biologische effecten van docetaxel (Taxotere) te bepalen, om genexpressieprofielen te identificeren die voorspellend zijn voor de respons, en om de werkzaamheid van Taxotere bij vrouwen met lokaal gevorderde borstkanker verder te beschrijven. Naast chirurgische operabiliteit en klinische respons, omvatten de eindpunten de vergelijking van histologische en moleculaire markers van sequentiële kernbiopten van primaire borstkankers van patiënten die Taxotere krijgen. Expressie-arrays zullen worden gebruikt om patronen van genexpressie geassocieerd met Taxotere-gevoeligheid of -resistentie te identificeren en te valideren.

Klinische studie: een diagnostische kernbiopsie zal voorafgaand aan de studie worden uitgevoerd en het weefsel dat hieruit is verkregen, zal beschikbaar zijn voor analyse. Andere vereiste basisonderzoeken, waaronder CBC, nierfunctietesten, leverfunctietesten, ECG en zwangerschapstesten, maken deel uit van de zorgstandaard. Docetaxel (Taxotere) 100 mg/m2 moet op dag 1 worden toegediend. Eén dag na de chemotherapie (dag 2) en op dag 8, 15 en 22 moet een kernbiopsie worden uitgevoerd. Op dag 22, na herhaalde kernbiopsie, zal een tweede cyclus docetaxel (Taxotere) chemotherapie (100 mg/m2) worden gegeven. Docetaxel (Taxotere) wordt driewekelijks gegeven gedurende in totaal vier cycli. Primaire chirurgie zal dan worden uitgevoerd, indien opereerbaar, na voltooiing van de neoadjuvante behandeling. Adjuvans AC (doxorubicine 60 mg/m2 en cyclofosfamide 600 mg/m2, elke drie weken) gedurende vier cycli zal dan worden toegediend. Adjuvante radiotherapie zal worden overwogen na voltooiing van AC-chemotherapie. Patiënten bij wie de tumoren ER- en/of PgR-positief waren, zouden gedurende vijf jaar na voltooiing van de AC-chemotherapie tamoxifen krijgen.

Kernbiopten: Kernbiopten voor evaluatie van biologische markers zullen voorafgaand aan de studie worden uitgevoerd (overschrijding van diagnostische biopsie) en op dag 2, 8, 15 en 22 na aanvang van de studie. Weefsel voor analyse zal ook tijdens de operatie worden verkregen. Prestudy biopsie en specimen bij operatie zullen deel uitmaken van de standaardzorg, terwijl vier extra biopsieën uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden zullen worden uitgevoerd. Er zullen dus in totaal zes biopsieën worden verkregen: voorstudie, dag 2, dag 8, dag 15, dag 22 en tijdens de operatie.

Te beoordelen biologische markers: Docetaxel (Taxotere) kan een therapeutische respons teweegbrengen door inductie van geprogrammeerde celdood of door remming van celdeling. Daarom zal apoptose door TUNEL-assay en andere regulerende moleculen (p53, bcl-2 en bax) worden gemeten. Proliferatie zal worden beoordeeld door Ki67 te meten. Uit diermodellen zijn anti-angiogene effecten met docetaxel (Taxotere) beschreven, en dit zou in deze klinische monsters worden beoordeeld door VEGF en het tellen van microvaten (CD31) te meten. Resterend bevroren weefsel wordt snel ingevroren en tijdelijk opgeslagen in vloeibare stikstof voor microarray-analyse.

Bijwerkingen van chemotherapie maken deel uit van de standaardbehandeling. De chemotherapiebehandelingen die in dit protocol worden gebruikt, zijn allemaal op grote schaal gebruikt bij borstkankerpatiënten en vertegenwoordigen enkele van de meest effectieve behandelingen voor deze aandoening. Enkele bekende effecten van alle chemotherapie zijn neutropenie, infecties, bloedarmoede, cardiotoxiciteit, congestief hartfalen, alopecia, nagelverkleuring, misselijkheid, braken, vermoeidheid en verlies van eetlust.

Bijwerkingen van kernbiopten: Risico's verbonden aan borstbiopsie zijn onder meer bloeding, blauwe plekken, licht ongemak en infectie. Ongemak en kleine complicaties van de vier aanvullende biopsieprocedures zullen tot een minimum worden beperkt door de inzet van ervaren personeel.