Extension Neoadjuvant Taxotere: Tutkimus taksoteerin vaikutuksista rintasyöpäpotilailla

Uusia hoitostrategioita tarvitaan parantamaan kliinistä tulosta rintasyöpäpotilailla, joilla on korkea kasvaimen uusiutumisen riski. Parhaallakin nykyisellä kemoterapian, sädehoidon ja leikkauksen yhdistelmällä viiden vuoden taudin uusiutumis- ja kuolemantapaus on vähintään 60 % potilailla, joilla on paikallisesti edennyt rintasyöpä. Viimeaikaiset edistysaskeleet, jotka voivat parantaa kliinisiä tuloksia, sisältävät taksaanien (paklitakseli ja dosetakseli), uuden sytotoksisten aineiden luokan, joiden on raportoitu olevan korkeampi vasteprosentti kuin tavallisella antrasykliinipohjaisella kemoterapialla. Kemoterapeuttisten aineiden in vivo -vaikutusmekanismin ymmärtäminen mahdollistaisi myös aineiden järkevän yhdistämisen. Esimerkiksi, jos apoptoosi on terapeuttisen vaikutuksen päämekanismi, niin tuleva kehitys p53:n toiminnan palauttamisessa geeniterapialla tai apoptoosia säätelevillä molekyyleillä voi osoittautua tärkeäksi tulevaisuuden edistykseksi syövän hoidossa. Jos spesifisiä terapeuttisia kohteita ja reittejä tunnistetaan, voidaan kehittää uusia molekyylejä, joilla on selektiivinen vaikutus näihin kohteisiin ja joilla voi olla potentiaalia alentaa toksisuutta ja lisätä tehoa.

Tätä tarkoitusta varten suoritimme neoadjuvantti dosetakselin (Taxotere) faasin II kliinisen tutkimuksen potilailla, joilla on paikallisesti edennyt rintasyöpä (H-8448), jonka ensisijaisena tavoitteena oli määrittää dosetakselin kliininen teho ja biologiset vaikutukset. Tutkimuksen toissijaisena tavoitteena oli tunnistaa erottuvia geenien ilmentymismalleja, jotka ennustavat vastetta dosetakselin kemoterapiaan. Tätä varten ehdotimme microarray-ilmentymisteknologian (Affymetrix U95A) ja siihen liittyvien validointitekniikoiden (esim. IHC, Western blot, kvantitatiivisen RT-PCR:n) käyttöä kemoterapian herkkyyteen tai resistenssiin liittyvien geenien ilmentymismallien tunnistamiseen ja validointiin.

Tämän vaiheen II jatkotutkimuksen tarkoituksena on määrittää dosetakselin (Taxotere) biologiset vaikutukset, tunnistaa vastetta ennustavat geeniekspressioprofiilit ja kuvata tarkemmin Taxoteren tehoa naisilla, joilla on paikallisesti edennyt rintasyöpä. Leikkauskelpoisuuden ja kliinisen vasteen lisäksi päätepisteet sisältävät Taxoterea saavien potilaiden primaaristen rintasyöpien peräkkäisistä ydinbiopsioista saatujen histologisten ja molekulaaristen markkerien vertailun. Ekspressioryhmiä käytetään tunnistamaan ja validoimaan Taxotere-herkkyyteen tai -resistenssiin liittyviä geeniekspressiomalleja.

Kliininen tutkimus: Diagnostinen ydinbiopsia suoritetaan esitutkimuksessa, ja siitä saatu kudos on käytettävissä analysoitavaksi. Muut vaaditut perustutkimukset, mukaan lukien CBC, munuaisten toimintakokeet, maksan toimintatestit, EKG ja raskaustestit, ovat osa hoidon standardia. Docetaxel (Taxotere) 100 mg/m2 tulee antaa päivänä 1. Ydinbiopsia on tehtävä päivä kemoterapian jälkeen (päivä 2) ja päivinä 8, 15 ja 22. Päivänä 22 toistetun ydinbiopsian jälkeen annetaan toinen dosetakseli (Taxotere) kemoterapiajakso (100 mg/m2). Docetaxel (Taxotere) annetaan kolmen viikon välein yhteensä neljän syklin ajan. Ensisijainen leikkaus suoritetaan sitten, jos se on mahdollista, neoadjuvanttihoidon päätyttyä. Adjuvanttia AC (doksorubisiini 60 mg/m2 ja syklofosfamidi 600 mg/m2, joka kolmas viikko) annetaan neljän syklin ajan. Adjuvanttisädehoitoa harkitaan AC-kemoterapian päätyttyä. Potilaille, joiden kasvaimet olivat ER- ja/tai PgR-positiivisia, aloitettiin tamoksifeenihoito viiden vuoden ajan AC-kemoterapian päättymisen jälkeen.

Ydinbiopsiat: Ydinbiopsiat biologisten markkerien arviointia varten suoritetaan ennen tutkimusta (diagnostisen biopsian ylimäärä) ja päivinä 2, 8, 15 ja 22 tutkimukseen tulon jälkeen. Analyysikudosta saadaan myös leikkauksessa. Esitutkimusbiopsia ja näyte leikkauksessa ovat osa normaalia hoitoa, kun taas neljä muuta biopsiaa tehdään vain tutkimustarkoituksiin. Siten otetaan yhteensä kuusi biopsiaa: esitutkimus, päivä 2, päivä 8, päivä 15, päivä 22 ja leikkauksessa.

Arvioitavat biologiset markkerit: Docetaxel (Taxotere) voi tuottaa terapeuttisen vasteen indusoimalla ohjelmoitua solukuolemaa tai estämällä solun jakautumista. Siten apoptoosi TUNEL-määrityksellä ja muilla säätelymolekyylillä (p53, bcl-2 ja bax) mitataan. Leviäminen arvioidaan mittaamalla Ki67. Eläinmalleista on kuvattu dosetakselin (Taxotere) antiangiogeenisia vaikutuksia, ja tämä voitaisiin arvioida näissä kliinisissä näytteissä mittaamalla VEGF ja mikroverisuonilaskenta (CD31). Jäljelle jäänyt pakastettu kudos pikapakastetaan ja varastoidaan väliaikaisesti nestetypessä mikrosiruanalyysiä varten.

Kemoterapian sivuvaikutukset ovat osa normaalia hoitoa. Tässä protokollassa käytettyjä kemoterapiahoitoja on käytetty laajalti rintasyöpäpotilailla, ja ne edustavat eräitä tehokkaimmista tämän tilan hoidoista. Kaiken kemoterapian tunnettuja vaikutuksia ovat neutropenia, infektiot, anemia, kardiotoksisuus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hiustenlähtö, kynsien värjäytyminen, pahoinvointi, oksentelu, väsymys ja ruokahaluttomuus.

Ydinbiopsioiden sivuvaikutukset: Rintojen biopsiaan liittyviä riskejä ovat verenvuoto, mustelmat, lievä epämukavuus ja infektio. Kokenut henkilökunta minimoi epämukavuuden ja pienet komplikaatiot neljästä lisäbiopsiatoimenpiteestä.