Rozszerzenie Neoadjuvant Taxotere: Badanie wpływu Taxotere na pacjentów z rakiem piersi

Potrzebne są nowe strategie leczenia, aby poprawić wyniki kliniczne u pacjentów z rakiem piersi z wysokim ryzykiem nawrotu nowotworu. Nawet przy najlepszej obecnie kombinacji chemioterapii, radioterapii i chirurgii pięcioletni wskaźnik nawrotów choroby i zgonów wynosi co najmniej 60% u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi. Ostatnie postępy, które mogą poprawić wyniki kliniczne, obejmują stosowanie taksanów (paklitakselu i docetakselu), nowej klasy środków cytotoksycznych, z odnotowanymi wyższymi wskaźnikami odpowiedzi niż standardowa chemioterapia oparta na antracyklinach. Zrozumienie mechanizmu działania środków chemioterapeutycznych in vivo pozwoliłoby również na racjonalne łączenie środków. Na przykład, jeśli apoptoza jest głównym mechanizmem działania terapeutycznego, to przyszły rozwój przywracania funkcji p53 przez terapię genową lub leczenie cząsteczkami regulującymi apoptozę może okazać się ważnym przyszłym postępem w leczeniu raka. Jeśli określone cele i ścieżki terapeutyczne zostaną zidentyfikowane, można opracować nowe cząsteczki o selektywnym działaniu przeciwko tym celom, które mogą potencjalnie zmniejszać toksyczność przy zwiększonej skuteczności.

W tym celu podjęliśmy badanie kliniczne fazy II neoadiuwantowego docetakselu (Taxotere) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (H-8448), którego głównym celem było określenie skuteczności klinicznej i efektów biologicznych docetakselu. Drugim celem badania była identyfikacja charakterystycznych wzorców ekspresji genów predykcyjnych odpowiedzi na chemioterapię docetakselem. W tym celu zaproponowaliśmy wykorzystanie technologii ekspresji mikromacierzy (Affymetrix U95A) i pokrewnych technologii walidacji (np.

Celem tego przedłużonego badania fazy II jest określenie efektów biologicznych docetakselu (Taxotere), zidentyfikowanie profili ekspresji genów predykcyjnych odpowiedzi oraz dalsze opisanie skuteczności Taxotere u kobiet z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi. Oprócz operacyjności chirurgicznej i odpowiedzi klinicznej, punkty końcowe będą obejmować porównanie markerów histologicznych i molekularnych z sekwencyjnych biopsji gruboigłowych pierwotnych raków piersi u pacjentek otrzymujących Taxotere. Macierze ekspresyjne zostaną wykorzystane do identyfikacji i walidacji wzorców ekspresji genów związanych z wrażliwością lub opornością na Taxotere.

Badanie kliniczne: diagnostyczna biopsja gruboigłowa zostanie przeprowadzona przed badaniem, a uzyskana z niej tkanka będzie dostępna do analizy. Inne wymagane podstawowe badania, w tym CBC, testy czynności nerek, testy czynności wątroby, EKG i testy ciążowe, są częścią standardu opieki. Docetaksel (Taxotere) 100 mg/m2 należy podać pierwszego dnia. Biopsję gruboigłową należy wykonać dzień po chemioterapii (dzień 2) oraz w dniach 8, 15 i 22. W dniu 22, po powtórnej biopsji gruboigłowej, zostanie podany drugi cykl chemioterapii docetakselem (Taxotere) (100 mg/m2). Docetaksel (Taxotere) będzie podawany co trzy tygodnie przez łącznie cztery cykle. Następnie po zakończeniu leczenia neoadiuwantowego zostanie przeprowadzona pierwotna operacja, jeśli będzie operacyjna. Następnie zostanie podany adiuwant AC (doksorubicyna 60 mg/m2 i cyklofosfamid 600 mg/m2, co trzy tygodnie) przez cztery cykle. Radioterapia uzupełniająca zostanie rozważona po zakończeniu chemioterapii AC. Pacjenci, u których guzy były dodatnie pod względem ER i/lub PgR, rozpoczynali leczenie tamoksyfenem przez pięć lat po zakończeniu chemioterapii AC.

Biopsje rdzeniowe: Biopsje rdzeniowe w celu oceny markerów biologicznych będą wykonywane przed badaniem (nadmiar biopsji diagnostycznej) oraz w dniach 2, 8, 15 i 22 po rozpoczęciu badania. Tkanka do analizy zostanie również pobrana podczas operacji. Biopsja przed badaniem i pobranie próbki podczas zabiegu chirurgicznego będą częścią standardowej opieki, podczas gdy cztery dodatkowe biopsje zostaną wykonane wyłącznie w celach badawczych. W ten sposób uzyskanych zostanie łącznie sześć biopsji: przed badaniem, w dniu 2, w dniu 8, w dniu 15, w dniu 22 oraz podczas operacji.

Markery biologiczne do oceny: Docetaksel (Taxotere) może wywoływać odpowiedź terapeutyczną poprzez indukcję zaprogramowanej śmierci komórkowej lub hamowanie podziału komórkowego. W związku z tym będzie mierzona apoptoza w teście TUNEL i innych cząsteczek regulatorowych (p53, bcl-2 i bax). Proliferacja zostanie oceniona przez pomiar Ki67. Na modelach zwierzęcych opisano działanie antyangiogenne docetakselu (Taxotere), co można ocenić w tych próbkach klinicznych, mierząc VEGF i liczbę mikronaczyń (CD31). Pozostała zamrożona tkanka zostanie szybko zamrożona i tymczasowo przechowywana w ciekłym azocie do analizy mikromacierzy.

Skutki uboczne chemioterapii są częścią standardu opieki. Chemioterapia stosowane w tym protokole były szeroko stosowane u pacjentów z rakiem piersi i stanowią jedne z najskuteczniejszych metod leczenia tego schorzenia. Niektóre znane efekty wszystkich chemioterapii obejmują neutropenię, infekcje, niedokrwistość, kardiotoksyczność, zastoinową niewydolność serca, łysienie, przebarwienia paznokci, nudności, wymioty, zmęczenie i utratę apetytu.

Skutki uboczne biopsji gruboigłowej: Ryzyko związane z biopsją piersi obejmuje krwawienie, zasinienie, łagodny dyskomfort i infekcję. Dyskomfort i drobne komplikacje związane z czterema dodatkowymi procedurami biopsji zostaną zminimalizowane dzięki zaangażowaniu doświadczonego personelu.