Extension Neoadjuváns Taxotere: A taxotere hatásainak vizsgálata emlőrákos betegeknél

Új kezelési stratégiákra van szükség a daganat kiújulásának magas kockázatával rendelkező emlőrákos betegek klinikai kimenetelének javítása érdekében. Még a jelenlegi legjobb kombinált kemoterápia, sugárterápia és műtét mellett is a betegség kiújulásának és elhalálozásának ötéves aránya legalább 60% a lokálisan előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél. A klinikai eredményeket javító közelmúltbeli fejlesztések közé tartozik a taxánok (paclitaxel és docetaxel) alkalmazása, a citotoxikus szerek egy új osztálya, amely magasabb válaszarányt mutat, mint a standard antraciklin alapú kemoterápia. A kemoterápiás szerek in vivo hatásmechanizmusának megértése lehetővé tenné a szerek racionális kombinációját is. Például, ha az apoptózis a terápiás hatás fő mechanizmusa, akkor a p53 funkciójának génterápiával vagy apoptózist szabályozó molekulákkal történő kezelésével kapcsolatos jövőbeni fejlesztései fontos jövőbeli előrelépésnek bizonyulhatnak a rák kezelésében. Ha specifikus terápiás célpontokat és útvonalakat azonosítanak, új molekulák fejleszthetők ki, amelyek szelektív hatást fejtenek ki ezekkel a célpontokkal szemben, amelyek potenciálisan csökkentik a toxicitást és a hatékonyságot.

Ennek érdekében a neoadjuváns docetaxel (Taxotere) II. fázisú klinikai vizsgálatát végeztük lokálisan előrehaladott emlőrákban (H-8448) szenvedő betegeken, melynek elsődleges célja a docetaxel klinikai hatékonyságának és biológiai hatásainak meghatározása volt. A vizsgálat másodlagos célja a docetaxel kemoterápiára adott válaszreakciót előrejelző, jellegzetes génexpressziós minták azonosítása volt. Ehhez microarray expressziós technológia (Affymetrix U95A) és rokon validációs technológiák (például IHC, Western blot, kvantitatív RT-PCR) alkalmazását javasoltuk a kemoterápiás érzékenységgel vagy rezisztenciával kapcsolatos génexpressziós minták azonosítására és validálására.

A II. fázisú kiterjesztett vizsgálat célja a docetaxel (Taxotere) biológiai hatásainak meghatározása, a válaszreakciót előrejelző génexpressziós profilok azonosítása, valamint a Taxotere hatékonyságának további leírása lokálisan előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél. A sebészi operálhatóság és a klinikai válasz mellett a végpontok közé tartozik a Taxotere-t kapó betegek primer emlőrákjainak szekvenciális magbiopsziáiból származó szövettani és molekuláris markerek összehasonlítása. Az expressziós tömböket a Taxotere érzékenységgel vagy rezisztenciával kapcsolatos génexpressziós minták azonosítására és validálására használják.

Klinikai vizsgálat: Előzetes diagnosztikai magbiopsziát végeznek, és az ebből nyert szövet elemzésre használható. Egyéb szükséges kiindulási vizsgálatok, beleértve a CBC-t, a vesefunkciós teszteket, a májfunkciós teszteket, az EKG-t és a terhességi teszteket, a standard ellátás részét képezik. A Docetaxel (Taxotere) 100 mg/m2-t az 1. napon kell beadni. A magbiopsziát a kemoterápia után egy nappal (2. nap), valamint a 8., 15. és 22. napon kell elvégezni. A 22. napon, az ismételt magbiopsziát követően, a docetaxel (Taxotere) kemoterápia második ciklusát (100 mg/m2) adják. A Docetaxelt (Taxotere) háromhetente adják, összesen négy ciklusban. A neoadjuváns kezelés befejezése után az elsődleges műtétre kerül sor, ha működőképes. Ezután négy cikluson keresztül adjuváns AC-t (60 mg/m2 doxorubicint és 600 mg/m2 ciklofoszfamidot, háromhetente) adnak be. Az AC kemoterápia befejezése után az adjuváns sugárterápia megfontolandó. Azok a betegek, akiknek daganata ER és/vagy PgR pozitív volt, az AC kemoterápia befejezése után öt évig tamoxifen-kezelést kezdenek.

Alapbiopsziák: A biológiai markerek kiértékeléséhez szükséges alapbiopsziákat a vizsgálat előtt (a diagnosztikai biopsziából származó többlet), valamint a vizsgálatba lépést követő 2., 8., 15. és 22. napon kell elvégezni. Az elemzéshez szükséges szövetet a műtét során is nyerik. Az előzetes biopszia és a sebészeti minta a standard ellátás részét képezi, míg további négy biopsziát kizárólag kutatási célból végeznek. Így összesen hat biopsziát veszünk: elővizsgálati, 2. napon, 8. napon, 15. napon, 22. napon és műtétnél.

Értékelendő biológiai markerek: A Docetaxel (Taxotere) terápiás választ válthat ki a programozott sejthalál indukálásával vagy a sejtosztódás gátlásával. Ezért az apoptózist TUNEL vizsgálattal és más szabályozó molekulákkal (p53, bcl-2 és bax) mérjük. A terjedést a Ki67 mérésével értékeljük. Állatmodellekből a docetaxellel (Taxotere) antiangiogén hatásokat írtak le, és ezt ezekben a klinikai mintákban a VEGF és a mikroérszámlálás (CD31) mérésével értékelnék. A megmaradt fagyasztott szövetet azonnal lefagyasztják, és ideiglenesen folyékony nitrogénben tárolják microarray elemzés céljából.

A kemoterápia mellékhatásai a standard ellátás részét képezik. Az ebben a protokollban alkalmazott kemoterápiás kezeléseket széles körben alkalmazták emlőrákos betegeknél, és ezek az állapot leghatékonyabb kezelési módjai közé tartoznak. Az összes kemoterápia ismert hatásai közé tartozik a neutropenia, fertőzések, vérszegénység, kardiotoxicitás, pangásos szívelégtelenség, alopecia, köröm elszíneződés, hányinger, hányás, fáradtság és étvágytalanság.

A magbiopsziák mellékhatásai: A mellbiopsziával kapcsolatos kockázatok közé tartozik a vérzés, zúzódás, enyhe kellemetlen érzés és fertőzés. A további négy biopsziás eljárás kellemetlen érzéseit és kisebb szövődményeit tapasztalt személyzet segítségével minimálisra csökkenti.