Predictores genéticos de la respuesta al litio en el trastorno bipolar

El enfoque a largo plazo de este programa de investigación ha sido la identificación de genes para el trastorno bipolar. Los investigadores han obtenido recientemente pruebas de varias líneas de investigación que respaldan el papel del gen del receptor de proteína G quinasa 3 (GRK3) en el trastorno bipolar. El trabajo para replicar y extender estos resultados continúa con el financiamiento de los NIH. En esta clínica, los investigadores ampliarán el trabajo de los investigadores a la farmacogenética para intentar identificar los genes que están asociados con la respuesta a la medicación en el trastorno bipolar. El litio es el primer medicamento estabilizador del estado de ánimo y sigue siendo un pilar del tratamiento. Muchos pacientes tienen una excelente respuesta al litio, lo toleran bien y se estabilizan durante años, mientras que otros no. Las razones de esta diferencia en la respuesta no están claras, pero es probable que los factores genéticos contribuyan sustancialmente. La falta de buenos predictores de respuesta con frecuencia da como resultado un proceso clínico de prueba y error que requiere mucho tiempo para encontrar la mejor medicación. Tal proceso de prueba y error puede llevar meses con la prolongación del sufrimiento del paciente. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad clínica de predictores. Los investigadores han realizado un estudio preliminar con 92 pacientes que respondieron al litio y 92 que no respondieron identificados a través de una historia retrospectiva detallada y una revisión de las historias clínicas. Estos sujetos han sido genotipados en 88 marcadores de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en 9 genes candidatos relevantes para el presunto mecanismo de acción del litio para el trastorno bipolar. Cuatro marcadores SNP en tres genes mostraron una asociación nominalmente significativa con la respuesta al litio. Uno de los SNP en el gen del receptor neurotrófico tirosina quinasa 2 (NTRK2), el receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), mostró una fuerte asociación en pacientes que tenían manía predominantemente eufórica en lugar de disfórica (p = 0,0005). Muchos datos defienden el papel del BDNF en el mecanismo de los antidepresivos y la acción estabilizadora del estado de ánimo, así como la susceptibilidad al trastorno bipolar. No se observó asociación en aquellos con manía disfórica. Esto sugiere que las variaciones en este gen pueden operar en un subconjunto de pacientes clínica y genéticamente distintos. También defiende la importancia de incorporar subtipos clínicos en dichos análisis. Estos resultados piloto son preliminares pero sugieren la viabilidad de tal enfoque. Los investigadores realizarán un ensayo prospectivo de monoterapia con litio en 100 pacientes con trastorno bipolar. 200 pacientes que están inestables, con una enfermedad leve a moderada y que no toman litio serán evaluados y luego entrarán en una fase de estabilización de 16 semanas donde serán tratados y cambiados a monoterapia con litio. También se ingresará al paciente estable con litio y se retirarán otras mediaciones. Después de la estabilización, los pacientes serán seguidos durante un año o hasta que un episodio del estado de ánimo requiera intervención. Se espera que el 50% de los pacientes se estabilicen y por lo tanto 100 pacientes entren en fase de mantenimiento. El tiempo hasta la recaída y la intervención farmacológica serán la medida de resultado primaria. Esta muestra prospectiva se utilizará para replicar resultados anteriores en NTRK2 y otros genes. Se realizarán análisis para probar las diferencias en las curvas de supervivencia entre diferentes grupos genotípicos. Se emplearán métodos de control genómico para detectar o corregir la posible estratificación y heterogeneidad. Las características clínicas de la enfermedad, como la manía disfórica, los antecedentes familiares y los ciclos rápidos, se emplearán como covariables. También se emplearán métodos multivariados para intentar desarrollar un predictor multigénico de la respuesta al litio.