Genetische Prädiktoren der Lithiumreaktion bei bipolarer Störung

Der langfristige Fokus dieses Forschungsprogramms lag auf der Identifizierung von Genen für bipolare Störungen. Die Forscher haben kürzlich Beweise aus mehreren Untersuchungslinien erhalten, die die Rolle des Gens für die G-Protein-Rezeptorkinase 3 (GRK3) bei bipolaren Störungen unterstützen. Die Arbeit zur Replikation und Erweiterung dieser Ergebnisse wird mit NIH-Finanzierung fortgesetzt. In dieser klinischen Studie werden die Forscher die Arbeit der Forscher auf die Pharmakogenetik ausdehnen, um zu versuchen, Gene zu identifizieren, die mit dem Ansprechen auf Medikamente bei bipolaren Störungen in Verbindung stehen. Lithium ist das erste stimmungsstabilisierende Medikament und bleibt eine Hauptstütze der Behandlung. Viele Patienten sprechen hervorragend auf Lithium an, vertragen es gut und sind über Jahre stabilisiert, andere nicht. Die Gründe für diese unterschiedliche Reaktion sind unklar, aber es ist wahrscheinlich, dass genetische Faktoren einen wesentlichen Beitrag leisten. Der Mangel an guten Prädiktoren für das Ansprechen führt häufig zu einem zeitaufwändigen klinischen Trial-and-Error-Prozess, um das beste Medikament zu finden. Ein solcher Trial-and-Error-Prozess kann Monate dauern und das Leiden des Patienten verlängern. Daher besteht ein starker klinischer Bedarf an Prädiktoren. Die Prüfärzte haben eine vorläufige Studie mit 92 Lithium-Respondern und 92 Non-Respondern durchgeführt, die durch retrospektive detaillierte Anamnese und Krankenaktenanalyse identifiziert wurden. Diese Probanden wurden an 88 Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP)-Markern in 9 Kandidatengenen genotypisiert, die für den mutmaßlichen Lithium-Wirkungsmechanismus bei bipolarer Störung relevant sind. Vier SNP-Marker in drei Genen zeigten eine nominell signifikante Assoziation mit der Lithium-Antwort. Einer der SNPs im Gen für die neurotrophe Rezeptor-Tyrosinkinase 2 (NTRK2), der Rezeptor für den vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor (BDNF), zeigte eine starke Assoziation bei Patienten mit überwiegend euphorischer im Gegensatz zu dysphorischer Manie (p = 0,0005). Viele Daten sprechen für die Rolle von BDNF im Mechanismus von Antidepressiva und stimmungsstabilisierender Wirkung sowie für die Anfälligkeit für bipolare Störungen. Bei Patienten mit dysphorischer Manie wurde kein Zusammenhang beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass Variationen in diesem Gen in einer klinisch und genetisch unterschiedlichen Untergruppe von Patienten auftreten können. Es argumentiert auch für die Bedeutung der Einbeziehung klinischer Subtypen in solche Analysen. Diese Pilotergebnisse sind vorläufig, deuten jedoch auf die Machbarkeit eines solchen Ansatzes hin. Die Forscher werden eine prospektive Studie zur Lithium-Monotherapie bei 100 Patienten mit bipolarer Störung durchführen. 200 instabile, leicht bis mittelschwer kranke und nicht mit Lithium behandelte Patienten werden untersucht und dann in eine 16-wöchige Stabilisierungsphase eintreten, in der sie behandelt und auf eine Lithium-Monotherapie umgestellt werden. Patienten, die auf Lithium stabil sind, werden ebenfalls eingegeben und andere Mediationen zurückgezogen. Nach der Stabilisierung werden die Patienten ein Jahr lang oder bis eine Stimmungsepisode eine Intervention erfordert, nachbeobachtet. Es wird erwartet, dass 50 % der Patienten stabilisiert werden und daher 100 Patienten in die Erhaltungsphase eintreten werden. Die Zeit bis zum Rückfall und die pharmakologische Intervention sind die primären Ergebnisparameter. Diese prospektive Probe wird verwendet, um frühere Ergebnisse bei NTRK2 und anderen Genen zu replizieren. Es werden Analysen durchgeführt, um Unterschiede in den Überlebenskurven zwischen verschiedenen genotypischen Gruppen zu testen. Genomische Kontrollmethoden werden eingesetzt, um eine mögliche Schichtung und Heterogenität zu erkennen oder zu korrigieren. Klinische Krankheitsmerkmale wie dysphorische Manie, Familienanamnese und Rapid Cycling werden als Kovariaten verwendet. Es werden auch multivariate Methoden eingesetzt, um zu versuchen, einen Multi-Gen-Prädiktor für die Lithiumreaktion zu entwickeln.