Genetiska prediktorer för litiumrespons vid bipolär sjukdom

Det långsiktiga fokus för detta forskningsprogram har varit identifiering av gener för bipolär sjukdom. Utredarna har nyligen erhållit bevis från flera undersökningslinjer för att stödja rollen av genen för G-proteinreceptor Kinas 3(GRK3) vid bipolär sjukdom. Arbetet med att replikera och utöka dessa resultat fortsätter under NIH-finansiering. I den här kliniken kommer utredarna att utöka utredarnas arbete till Farmakogenetik för att försöka identifiera gener som är associerade med läkemedelssvar vid bipolär sjukdom. Litium är den första stämningsstabiliserande medicinen och förblir en stöttepelare i behandlingen. Många patienter har ett utmärkt svar på litium, tolererar det väl och är stabiliserade i åratal, medan andra inte gör det. Orsakerna till denna skillnad i respons är oklara, men det är troligt att genetiska faktorer bidrar väsentligt. Bristen på goda prediktorer för svar resulterar ofta i en tidskrävande klinisk process för att hitta den bästa medicinen. En sådan trial and error process kan ta månader med förlängning av patientens lidande. Det finns därför ett stort kliniskt behov av prediktorer. Utredarna har genomfört en preliminär studie med 92 litiumsvarare och 92 icke-svarare identifierade genom retrospektiv detaljerad historia och kartgranskning. Dessa försökspersoner har genotypats vid 88 markörer för singelnukleotidpolymorfism (SNP) i 9 kandidatgener som är relevanta för litiums förmodade verkningsmekanism för bipolär sjukdom. Fyra SNP-markörer i tre gener visade nominellt signifikant samband med litiumsvar. En av SNP:erna i genen för neurotrofisk receptortyrosinkinas 2 (NTRK2), receptorn för hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), visade ett starkt samband hos patienter som hade övervägande euforisk a i motsats till dysforisk mani (p=0,0005). Många data argumenterar för BDNF:s roll i mekanismen för antidepressiva medel och humörstabiliserad verkan samt mottaglighet för bipolär sjukdom. Inget samband observerades hos dem med dysforisk mani. Detta tyder på att variationer i denna gen kan fungera i en kliniskt och genetiskt distinkt undergrupp av patienter. Den argumenterar också för vikten av att inkorporera kliniska subtyper i sådana analyser. Dessa pilotresultat är preliminära men tyder på genomförbarheten av ett sådant tillvägagångssätt. Utredarna kommer att genomföra en prospektiv prövning av litiummonoterapi på 100 patienter med bipolär sjukdom. 200 patienter som är instabila, lätt till måttligt sjuka och inte på litium kommer att screenas och sedan gå in i 16 veckors stabiliseringsfas där de kommer att behandlas och byta till litiummonoterapi. Patientstall på litium kommer också att tas in och andra medlingar dras in. Efter stabilisering kommer patienter att följas i ett år eller tills en stämningsepisod kräver intervention. Det förväntas att 50 % av patienterna kommer att stabiliseras och därför kommer 100 patienter att gå in i underhållsfasen. Tid till återfall och farmakologisk intervention kommer att vara det primära resultatmåttet. Detta prospektiva prov kommer att användas för att replikera tidigare resultat vid NTRK2 och andra gener. Analyser kommer att genomföras för att testa skillnader i överlevnadskurvor mellan olika genotypgrupper. Genomiska kontrollmetoder kommer att användas för att detektera eller korrigera för eventuell stratifiering och heterogenitet. Kliniska kännetecken för sjukdom som dysforisk mani, familjehistoria och snabb cykling kommer att användas som kovariater. Multivariata metoder kommer också att användas för att försöka utveckla en multigen-prediktor för litiumsvar.