Litiumvasteen geneettiset ennustajat kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

Tämän tutkimusohjelman pitkän aikavälin painopiste on ollut kaksisuuntaisen mielialahäiriön geenien tunnistamisessa. Tutkijat ovat hiljattain saaneet todisteita useista tutkimuslinjoista, jotka tukevat G-proteiinireseptorin kinaasi 3:n (GRK3) geenin roolia kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Työ näiden tulosten toistamiseksi ja laajentamiseksi jatkuu NIH:n rahoituksella. Tässä kliinisessä tutkijat laajentavat tutkijoiden työtä farmakogenetiikkaan yrittääkseen tunnistaa geenejä, jotka liittyvät lääkitysvasteeseen kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Litium on ensimmäinen mielialaa stabiloiva lääke, ja se on edelleen hoidon peruspilari. Monet potilaat reagoivat erinomaisesti litiumiin, sietävät sitä hyvin ja ovat vakiintuneet vuosiksi, kun taas toiset eivät. Syyt tähän eroon ovat epäselviä, mutta on todennäköistä, että geneettiset tekijät vaikuttavat merkittävästi. Hyvien vasteen ennustajien puute johtaa usein aikaa vievään kliiniseen kokeilu- ja erehdysprosessiin parhaan lääkkeen löytämiseksi. Tällainen yritys ja erehdys -prosessi voi kestää kuukausia ja pidentää potilaan kärsimystä. Tästä syystä ennustajille on olemassa vahva kliininen tarve. Tutkijat ovat tehneet alustavan tutkimuksen 92:lla litiumiin reagoineella ja 92:lla ei-vastaavalla henkilöllä, jotka tunnistettiin takautuvan yksityiskohtaisen historian ja kaavion tarkastelun avulla. Nämä kohteet on genotyypitetty 88 yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) markkerilla 9 ehdokasgeenissä, jotka ovat relevantteja litiumin oletetun kaksisuuntaisen mielialahäiriön vaikutusmekanismin kannalta. Neljä SNP-markkeria kolmessa geenissä osoitti nimellisesti merkittävää yhteyttä litiumvasteeseen. Yksi SNP:istä neurotrofisen reseptorin tyrosiinikinaasi 2:n (NTRK2), aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) reseptorin geenissä, osoitti vahvan yhteyden potilailla, joilla oli pääasiassa euforinen ja dysforisen manian vastakohta (p = 0,0005). Monet tiedot puoltavat BDNF:n roolia masennuslääkkeiden ja mielialaa stabiloivan toiminnan mekanismissa sekä herkkyyttä kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle. Mitään yhteyttä ei havaittu potilailla, joilla oli dysforinen mania. Tämä viittaa siihen, että tämän geenin variaatiot voivat toimia kliinisesti ja geneettisesti erillisessä potilaiden alajoukossa. Se myös väittää, että on tärkeää sisällyttää kliinisiä alatyyppejä tällaisiin analyyseihin. Nämä pilottitulokset ovat alustavia, mutta viittaavat tällaisen lähestymistavan toteuttamiskelpoisuuteen. Tutkijat suorittavat prospektiivisen kokeen litiummonoterapiasta 100 potilaalle, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö. 200 potilasta, jotka ovat epävakaita, lievästi tai kohtalaisen sairaita ja jotka eivät käytä litiumia, seulotaan ja siirretään sitten 16 viikon stabilointivaiheeseen, jossa heidät hoidetaan ja vaihdetaan litiummonoterapiaan. Myös litiumia käyttävä potilastalli otetaan käyttöön ja muut sovittelut peruutetaan. Stabiloitumisen jälkeen potilaita seurataan vuoden ajan tai kunnes mielialajakso vaatii toimenpiteitä. Odotetaan, että 50 % potilaista stabiloituu, ja siksi 100 potilasta siirtyy ylläpitovaiheeseen. Aika uusiutumiseen ja farmakologinen interventio ovat ensisijainen tulosmitta. Tätä tulevaa näytettä käytetään replikoimaan aikaisemmat tulokset NTRK2:lla ja muilla geeneillä. Analyyseja tehdään selviytymiskäyrien erojen testaamiseksi eri genotyyppiryhmien välillä. Genomivalvontamenetelmiä käytetään mahdollisen kerrostumisen ja heterogeenisyyden havaitsemiseen tai korjaamiseen. Sairauden kliinisiä piirteitä, kuten dysforista maniaa, sukuhistoriaa ja nopeaa pyöräilyä, käytetään yhteismuuttujina. Monimuuttujamenetelmiä käytetään myös yritettäessä kehittää litiumvasteen monigeeninen ennustaja.