Prédicteurs génétiques de la réponse au lithium dans le trouble bipolaire

L'objectif à long terme de ce programme de recherche a été l'identification des gènes du trouble bipolaire. Les chercheurs ont récemment obtenu des preuves de plusieurs lignes de recherche pour soutenir le rôle du gène du récepteur de la protéine G Kinase 3 (GRK3) dans le trouble bipolaire. Les travaux visant à reproduire et à étendre ces résultats se poursuivent sous le financement des NIH. Dans cette clinique, les chercheurs étendront leurs travaux à la pharmacogénétique pour tenter d'identifier les gènes associés à la réponse aux médicaments dans le trouble bipolaire. Le lithium est le premier médicament stabilisateur de l'humeur et reste un pilier du traitement. De nombreux patients ont une excellente réponse au lithium, le tolèrent bien et sont stabilisés pendant des années, tandis que d'autres ne le font pas. Les raisons de cette différence de réponse ne sont pas claires, mais il est probable que les facteurs génétiques apportent une contribution substantielle. L'absence de bons prédicteurs de réponse entraîne souvent un long processus clinique d'essais et d'erreurs pour trouver le meilleur médicament. Un tel processus d'essais et d'erreurs peut prendre des mois et prolonger la souffrance du patient. Il existe donc un fort besoin clinique de prédicteurs. Les chercheurs ont mené une étude préliminaire auprès de 92 répondeurs au lithium et de 92 non-répondeurs identifiés grâce à un historique détaillé rétrospectif et à un examen des dossiers. Ces sujets ont été génotypés sur 88 marqueurs de polymorphisme nucléotidique unique (SNP) dans 9 gènes candidats pertinents pour le mécanisme d'action présumé du lithium dans le trouble bipolaire. Quatre marqueurs SNP dans trois gènes ont montré une association nominalement significative avec la réponse au lithium. L'un des SNP du gène du récepteur neurotrophique tyrosine kinase 2 (NTRK2), le récepteur du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), a montré une forte association chez les patients qui avaient une manie principalement euphorique opposée à la manie dysphorique (p = 0,0005). De nombreuses données plaident en faveur du rôle du BDNF dans le mécanisme des antidépresseurs et de l'action de stabilisation de l'humeur ainsi que de la susceptibilité au trouble bipolaire. Aucune association n'a été observée chez les personnes atteintes de manie dysphorique. Cela suggère que des variations de ce gène peuvent opérer dans un sous-ensemble cliniquement et génétiquement distinct de patients. Il plaide également pour l'importance d'incorporer des sous-types cliniques dans de telles analyses. Ces résultats pilotes sont préliminaires mais suggèrent la faisabilité d'une telle approche. Les chercheurs mèneront un essai prospectif de monothérapie au lithium chez 100 patients atteints de trouble bipolaire. 200 patients instables, légèrement à modérément malades et ne prenant pas de lithium seront dépistés puis entreront dans une phase de stabilisation de 16 semaines où ils seront traités et passeront à la monothérapie au lithium. Les patients stables au lithium seront également inscrits et les autres médiations retirées. Après stabilisation, les patients seront suivis pendant un an ou jusqu'à ce qu'un épisode thymique nécessite une intervention. Il est prévu que 50% des patients seront stabilisés et donc 100 patients entreront en phase d'entretien. Le délai avant la rechute et l'intervention pharmacologique seront les principaux critères de jugement. Cet échantillon prospectif sera utilisé pour répliquer les résultats précédents au niveau du NTRK2 et d'autres gènes. Des analyses seront menées pour tester les différences dans les courbes de survie entre les différents groupes génotypiques. Des méthodes de contrôle génomique seront utilisées pour détecter ou corriger une éventuelle stratification et hétérogénéité. Les caractéristiques cliniques de la maladie telles que la manie dysphorique, les antécédents familiaux et le cycle rapide seront utilisées comme co-variables. Des méthodes multivariées seront également employées afin de tenter de développer un prédicteur multi-gène de la réponse au lithium.