Genetiske prediktorer for litiumrespons ved bipolar lidelse

Det langsiktige fokuset i dette forskningsprogrammet har vært identifisering av gener for bipolar lidelse. Etterforskerne har nylig innhentet bevis fra flere undersøkelseslinjer for å støtte rollen til genet for G-proteinreseptor Kinase 3(GRK3) ved bipolar lidelse. Arbeidet med å gjenskape og utvide disse resultatene fortsetter under NIH-finansiering. I denne kliniske undersøkelsen vil etterforskerne utvide etterforskernes arbeid til farmakogenetikk for å forsøke å identifisere gener som er assosiert med medisinrespons ved bipolar lidelse. Litium er den første stemningsstabiliserende medisinen og er fortsatt en bærebjelke i behandlingen. Mange pasienter har en utmerket respons på litium, tåler det godt og er stabilisert i årevis, mens andre ikke gjør det. Årsakene til denne forskjellen i respons er uklare, men det er sannsynlig at genetiske faktorer bidrar betydelig. Mangelen på gode prediktorer for respons resulterer ofte i en tidkrevende klinisk prøving og feiling for å finne den beste medisinen. En slik prøvings- og feilprosess kan ta måneder med forlengelse av pasientens lidelse. Derfor er det et sterkt klinisk behov for prediktorer. Etterforskerne har utført en foreløpig studie med 92 litiumrespondere og 92 ikke-responderere identifisert gjennom retrospektiv detaljert historie og kartgjennomgang. Disse forsøkspersonene er blitt genotypet ved 88 enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) markører i 9 kandidatgener som er relevante for litium antatt virkningsmekanisme for bipolar lidelse. Fire SNP-markører i tre gener viste nominelt signifikant assosiasjon til litiumrespons. En av SNP-ene i genet for nevrotrofisk reseptor tyrosinkinase 2 (NTRK2), reseptoren for hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), viste en sterk assosiasjon hos pasienter som hadde overveiende euforisk a motsetning til dysforisk mani (p=0,0005). Mange data argumenterer for rollen til BDNF i mekanismen for antidepressiva og humørstabilisert virkning samt mottakelighet for bipolar lidelse. Ingen sammenheng ble observert hos de med dysforisk mani. Dette antyder at variasjoner i dette genet kan fungere i en klinisk og genetisk distinkt undergruppe av pasienter. Den argumenterer også for viktigheten av å inkludere kliniske undertyper i slike analyser. Disse pilotresultatene er foreløpige, men antyder gjennomførbarheten av en slik tilnærming. Etterforskerne vil gjennomføre en prospektiv studie av litium monoterapi hos 100 pasienter med bipolar lidelse. 200 pasienter som er ustabile, lett til moderat syke og ikke på litium vil bli screenet og deretter gå inn i 16 ukers stabiliseringsfase hvor de vil bli behandlet og byttet til litium monoterapi. Pasientstall på litium vil også legges inn og andre meklinger trekkes tilbake. Etter stabilisering vil pasienter bli fulgt i ett år eller til en stemningsepisode krever intervensjon. Det forventes at 50 % av pasientene vil bli stabilisert og derfor vil 100 pasienter gå inn i vedlikeholdsfasen. Tid til tilbakefall og farmakologisk intervensjon vil være det primære resultatmålet. Denne prospektive prøven vil bli brukt til å gjenskape tidligere resultater ved NTRK2 og andre gener. Analyser vil bli utført for å teste for forskjeller i overlevelseskurver mellom ulike genotypiske grupper. Genomiske kontrollmetoder vil bli brukt for å oppdage eller korrigere for mulig stratifisering og heterogenitet. Kliniske trekk ved sykdom som dysforisk mani, familiehistorie og rask sykling vil bli brukt som kovariater. Multivariate metoder vil også bli brukt for å forsøke å utvikle en multi-gen prediktor for litiumrespons.