Estudio abierto secuencial de fase III para evaluar la eficacia y la seguridad de sorafenib seguido de pazopanib frente a pazopanib seguido de sorafenib en el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico/avanzado (SWITCH-II)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con CCR metastásico/avanzado (todas las histologías), que no son adecuados para la terapia con citoquinas y para quienes la medicación del estudio constituye el tratamiento de primera línea. Para la no idoneidad de las citocinas se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios*:

   • Edad 66 a 88 años
   • CCR de histología de células no claras
   • Riesgo intermedio según puntuación MSKCC
   • ECOG ≥ 1 y > 1 metástasis en órganos + < 24 meses entre el diagnóstico y el establecimiento de la indicación para la terapia con interleucina-2
   • ECOG ≥ 1 e "incapaz de realizar una actividad normal o hacer un trabajo activo" (Índice de Karnofsky 70%)
   • Creatinina ≥ 1x LSN y < 2x LSN
   • Bilirrubina total ≥ 1x LSN y < 1,5x LSN
   • Presente enfermedad autoinmune
   • Pacientes que podrían requerir esteroides
   • Hipersensibilidad a las citocinas
   • Enfermedad orgánica grave, que no interfiere con otros criterios de inclusión/exclusión del estudio Switch-2
   • Metástasis cerebrales asintomáticas
   • Enfermedad pulmonar grave (p. PAH, EPOC) con Pa O2 < 60 mmHg en reposo
2. Edad ≥ 18 y ≤ 85 años
3. Índice de Karnofsky ≥ 70% (ver apéndice 15.1)
4. Puntuación pronóstica MSKCC (2004), baja o intermedia (ver apéndice 15.2)
5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
6. Sujetos con al menos una lesión medible unidimensional (para RECIST 1.1). Las lesiones deben medirse mediante tomografía computarizada/resonancia magnética.

7. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio que se llevarán a cabo dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia:

   • hemoglobina > 9,0 g/dl
   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 µl
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 / µl
   • bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de lo normal (Nota: los sujetos con síndrome de Gilbert son elegibles si su bilirrubina total es < 3,0 X ULN y la bilirrubina directa ≤ 35 %).
   • ALAT y ASAT < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (Nota: no se permiten elevaciones concomitantes de la bilirrubina y ASAT/ALAT por encima de 1,0 veces el límite superior de la normalidad).
   • Fosfatasa alcalina < 4 veces el límite superior de lo normal
   • PT-INR/aPTT < 1,2x límite superior de lo normal (los pacientes que están siendo anticoagulados terapéuticamente con un agente como coumadin o heparina podrán participar siempre que su INR sea estable y esté dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación y no existe evidencia previa de anormalidad subyacente en estos parámetros).
   • Creatinina sérica < 2 veces el límite superior de lo normal
8. Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la NYHA o con FEVI en la ecocardiografía inicial < 50 % (la ecocardiografía es opcional); CAD activo (se permite MI más de 6 meses antes del ingreso al estudio); arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
2. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o diastólica ≥ 90 mmHg con medicación).
3. Antecedentes de infección por VIH o hepatitis crónica B o C
4. 4. Infecciones activas clínicamente graves (> grado 2 NCI-CTC versión 4.03)
5. Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos (a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento del ingreso al estudio)
6. Pacientes con trastornos convulsivos que requieren medicación (como esteroides o antiepilépticos)
7. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica
8. Historia del aloinjerto de órganos
9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio del estudio
10. Trasplante autólogo de médula ósea o rescate de células madre dentro de los 4 meses anteriores al inicio del estudio.
11. Cualquier afección importante que aumente el riesgo de hemorragia, incluidas, entre otras, enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, lesiones metastásicas intraluminales o endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares con riesgo de hemorragia, presencia de herida que no cicatriza o trauma dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación
12. Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses (Nota: los sujetos con TVP reciente que han sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegible)
13. Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms
14. hipotiroidismo no tratado
15. Pacientes sometidos a diálisis renal
16. Cáncer previo o simultáneo que es distinto en el sitio primario o la histología del cáncer que se evalúa en este estudio, EXCEPTO el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales tratado, los tumores de vejiga superficiales [Ta, Tis y T1] o cualquier cáncer tratado curativamente > 3 años antes estudiar ingreso
17. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. Tanto los hombres como las mujeres inscritos en este ensayo deben utilizar medidas anticonceptivas de barrera adecuadas (con un índice de Pearl < 1) durante el transcurso del ensayo y 3 meses después de su finalización.
18. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
19. Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio
20. Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
21. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación
22. Alergia conocida a Votrient o Nexavar (es decir, al principio activo o a uno de los componentes)
23. Exposición previa a los fármacos del estudio.
24. Terapia farmacológica en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
25. Uso de modificadores de la respuesta biológica, como G-CSF y otros factores de crecimiento hematopoyéticos, dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso al estudio
26. Radioterapia dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio y radioterapia planificada durante el estudio
27. Medicación concomitante: cualquier condición a discreción del investigador que impida el cumplimiento de las restricciones de la terapia concomitante que se describen a continuación.