Sorafenib combinado con erlotinib, tipifarnib o temsirolimus en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme o gliosarcoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Glioblastoma multiforme o gliosarcoma intracraneal confirmado histológicamente
• Evidencia de progresión del tumor por resonancia magnética o tomografía computarizada en los últimos 14 días Y en una dosis de esteroides que se ha mantenido estable durante ≥ 5 días
• Los pacientes que se sometieron a una terapia previa que incluyó braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación mediante tomografía por emisión de positrones o exploración con talio, espectroscopia de resonancia magnética (RM) o documentación quirúrgica de la enfermedad.
• Se permite la resección reciente de un tumor recurrente o progresivo
• No se requiere enfermedad residual
• Se permite el tratamiento de cualquier cantidad de recaídas previas, definidas como progresión de la enfermedad después de la terapia inicial (es decir, radioterapia con o sin quimioterapia si se usa como tratamiento inicial) (fase I)
• No más de 3 terapias previas (terapia inicial y terapia para 2 recaídas) (fase II)

• Cada uno de los siguientes se considera 1 recaída:

  • Progresión de la enfermedad después de la terapia inicial (es decir, radioterapia con o sin quimioterapia si se usa como terapia inicial)
  • Se sometió a una resección quirúrgica por enfermedad recidivante y no recibió terapia contra el cáncer hasta 12 semanas después de la resección quirúrgica Y luego se sometió a una resección quirúrgica posterior
  • Recibió tratamiento previo para un glioma de bajo grado, seguido de un diagnóstico quirúrgico de glioblastoma
  • Radioterapia previa fallida
• Deben estar disponibles 15 portaobjetos de parafina sin teñir o 1 bloque de tejido de la cirugía original, la cirugía definitiva o la cirugía más cercana al inicio de este estudio (fase II)
• Estado de rendimiento de Karnofsky 60-100%
• Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 10 g/dL (transfusión permitida)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total normal
• Creatinina < 1,5 mg/dL
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 (INR < 3,0 para pacientes en tratamiento anticoagulante)
• INR < 1,1 veces el límite superior de lo normal (LSN) (para pacientes con tratamiento anticoagulante profiláctico [warfarina en dosis bajas])
• Colesterol en ayunas < 350 mg/dL (para pacientes que reciben temsirolimus y sorafenib)
• Triglicéridos en ayunas < 400 mg/dL (para pacientes que reciben temsirolimus y sorafenib)
• Hipertensión bien controlada (p. ej., presión arterial sistólica ≤ 140 mm Hg o presión diastólica ≤ 90 mm Hg) permitida
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante y durante al menos 2 semanas (mujeres) o 3 meses (hombres) después de completar el tratamiento del estudio.
• Sin neuropatía periférica > grado 1 (para pacientes que reciben sorafenib y tipifarnib)
• Sin evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Sin antecedentes de ningún otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que esté en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante ≥ 3 años
• Sin lesiones traumáticas significativas en los últimos 21 días
• Sin infección activa o enfermedad médica grave que impida el tratamiento del estudio
• Ninguna afección que pueda afectar la capacidad de tragar píldoras (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad para tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación por vía intravenosa o enfermedad de úlcera péptica activa)
• Sin enfermedad por VIH
• Sin alergias a los imidazoles (por ejemplo, clotrimazol, ketoconazol, miconazol o econazol) o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a cualquier compuesto de composición química o biológica similar a tipifarnib (para pacientes que reciben sorafenib y tipifarnib)
• Ninguna otra enfermedad que oculte la toxicidad o altere peligrosamente el metabolismo de los fármacos
• Recuperado de una terapia previa
• Al menos 7 días desde la administración previa de agentes no citotóxicos (p. ej., interferón, tamoxifeno, talidomida o isotretinoína) (el radiosensibilizador no cuenta)
• Al menos 14 días desde la vincristina anterior
• Al menos 21 días desde la procarbazina anterior o cirugía mayor
• Al menos 28 días desde el agente en investigación anterior o la terapia citotóxica
• Al menos 42 días desde nitrosoureas o radioterapia previa
• Sin sorafenib, AEE788 o vatalanib previos
• Sin procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción.
• Sin tipifarnib, lonafarnib u otros agentes que se dirijan a la farnesil transferasa (para pacientes que reciben sorafenib y tipifarnib)
• Sin temsirolimus previo o objetivo mecánico de rapamicina (agente dirigido a mTOR) (fase II), rapamicina o everolimus, o inhibidores de la vía Akt (para pacientes que reciben sorafenib y temsirolimus)
• Sin clorhidrato de erlotinib previo, receptor epidérmico humano multidiana (AEE788) u otros agentes dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico (fase II) (para pacientes que reciben sorafenib y clorhidrato de erlotinib)
• Sin fármacos antiepilépticos inductores de enzimas concurrentes (p. ej., carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital o primidona)
• Dexametasona permitida
• Sin anticonvulsivos inductores de la enzima citocromo p450 hepático concurrentes
• Ningún otro agente en investigación concurrente o terapias contra el cáncer, incluidas la quimioterapia, la radioterapia, la terapia hormonal o la inmunoterapia
• Sin filgrastim profiláctico concurrente (G-CSF) u otros factores estimulantes de colonias hematopoyéticas

• Se permiten las dosis completas de anticoagulantes siempre que se cumplan los dos criterios siguientes:

  • INR dentro del rango (entre 2-3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular
  • Sin sangrado activo o afección patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que afecta a los vasos principales o várices conocidas)