Sorafenib v kombinaci s erlotinibem, tipifarnibem nebo temsirolimem při léčbě pacientů s recidivujícím multiformním glioblastomem nebo gliosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený intrakraniální multiformní glioblastom nebo gliosarkom
• Důkaz progrese nádoru pomocí MRI nebo CT během posledních 14 dnů A na dávce steroidů, která byla stabilní po dobu ≥ 5 dnů
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzení skutečného progresivního onemocnění spíše než radiační nekrózy buď pomocí pozitronové emisní tomografie nebo skenování thalia, spektroskopie magnetické rezonance (MR) nebo chirurgické dokumentace onemocnění.
• Povolena nedávná resekce recidivujícího nebo progresivního nádoru
• Reziduální onemocnění není nutné
• Léčba jakéhokoli počtu předchozích relapsů, definovaných jako progrese onemocnění po počáteční terapii (tj. radioterapie s chemoterapií nebo bez chemoterapie, pokud je použita jako počáteční léčba), povolena (fáze I)
• Ne více než 3 předchozí terapie (počáteční terapie a terapie pro 2 relapsy) (fáze II)

• Každý z následujících je považován za 1 relaps:

  • Progrese onemocnění po počáteční terapii (tj. radioterapie s chemoterapií nebo bez ní, pokud je použita jako počáteční terapie)
  • Podstoupil chirurgickou resekci pro recidivující onemocnění a nedostal žádnou protinádorovou léčbu po dobu až 12 týdnů po chirurgické resekci A poté podstoupil následnou chirurgickou resekci
  • Podstoupila předchozí léčbu gliomu nízkého stupně, po které následovala chirurgická diagnóza glioblastomu
  • Neúspěšná předchozí radioterapie
• Musí být k dispozici 15 neobarvených parafínových sklíček nebo 1 tkáňový blok z původního chirurgického zákroku, definitivního chirurgického zákroku nebo chirurgického zákroku nejblíže zahájení této studie (fáze II)
• Stav výkonu Karnofsky 60–100 %
• Bílé krvinky (WBC) ≥ 3 000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm^3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 10 g/dl (transfuze povolena)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin v normě
• Kreatinin < 1,5 mg/dl
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 (INR < 3,0 u pacientů na antikoagulační léčbě)
• INR < 1,1násobek horní hranice normálu (ULN) (pro pacienty na profylaktické antikoagulační léčbě [nízká dávka warfarinu])
• Cholesterol nalačno < 350 mg/dl (pro pacienty užívající temsirolimus a sorafenib)
• Triglyceridy nalačno < 400 mg/dl (pro pacienty užívající temsirolimus a sorafenib)
• Dobře kontrolovaná hypertenze (např. systolický krevní tlak ≤ 140 mm Hg nebo diastolický tlak ≤ 90 mm Hg) povolena
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Plodné pacientky musí používat účinnou bariérovou antikoncepci během a alespoň 2 týdny (ženy) nebo 3 měsíce (muži) po ukončení studijní léčby
• Žádná periferní neuropatie > stupeň 1 (pro pacienty užívající sorafenib a tipifarnib)
• Žádné známky krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Žádná jiná rakovina v anamnéze (kromě nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku), pokud není v úplné remisi a bez léčby tohoto onemocnění po dobu ≥ 3 let
• Žádné významné traumatické zranění za posledních 21 dní
• Žádná aktivní infekce nebo závažné onemocnění, které by bránilo studijní léčbě
• Žádný stav, který by zhoršoval schopnost polykat pilulky (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy nebo aktivní peptický vřed)
• Žádné onemocnění HIV
• Žádné alergie na imidazoly (např. klotrimazol, ketokonazol, mikonazol nebo ekonazol) nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných jakékoli sloučenině podobného chemického nebo biologického složení jako tipifarnib (u pacientů užívajících sorafenib a tipifarnib)
• Žádná jiná nemoc, která by zastírala toxicitu nebo nebezpečně měnila metabolismus léků
• Zotaveno z předchozí terapie
• Minimálně 7 dní od předchozí necytotoxické látky (např. interferon, tamoxifen, thalidomid nebo isotretinoin) (radiosenzibilizátor se nepočítá)
• Nejméně 14 dní od předchozího vinkristinu
• Nejméně 21 dní od předchozího prokarbazinu nebo většího chirurgického zákroku
• Nejméně 28 dní od předchozí zkoumané látky nebo cytotoxické terapie
• Nejméně 42 dní od předchozí nitrosomočoviny nebo radioterapie
• Žádný předchozí sorafenib, AEE788 nebo vatalanib
• Žádné předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci
• Žádný předchozí tipifarnib, lonafarnib nebo jiná činidla cílená na farnesyltransferázu (pro pacienty užívající sorafenib a tipifarnib)
• Žádný předchozí temsirolimus nebo mechanistický cíl rapamycinu (látka cílená na mTOR) (fáze II), rapamycin nebo everolimus nebo inhibitory Akt dráhy (pro pacienty užívající sorafenib a temsirolimus)
• Žádný předchozí erlotinib-hydrochlorid, vícecílový lidský epidermální receptor (AEE788) nebo jiná činidla cílená na receptor epidermálního růstového faktoru (fáze II) (pro pacienty užívající sorafenib a erlotinib-hydrochlorid)
• Žádná souběžná antiepileptika indukující enzymy (např. karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital nebo primidon)
• Dexamethason povolen
• Žádná souběžná antikonvulziva indukující enzym jaterní cytochrom p450
• Žádné další souběžné zkoumané látky nebo protinádorové terapie, včetně chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie nebo imunoterapie
• Žádný souběžný profylaktický filgrastim (G-CSF) nebo jiné faktory stimulující hematopoetické kolonie

• Plná dávka antikoagulancií je povolena za předpokladu, že jsou splněna obě následující kritéria:

  • INR v rozmezí (mezi 2–3) při stabilní dávce perorálního antikoagulantu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu
  • Žádné aktivní krvácení nebo patologický stav, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy)