Un estudio de Fase I, abierto, de aumento de dosis de CC-11006 en sujetos con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1

Criterios clave de inclusión de la población del estudio

• Edad mayor de 18 años.
• Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado.

• Un diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD) de novo de al menos 12 semanas de duración, con uno de los siguientes subtipos (consulte la clasificación y los criterios de la OMS para los síndromes mielodisplásicos).

  1. Anemia refractaria (AR)
  2. Citopenia refractaria con displasia multilinaje (RCMD)
  3. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS)
  4. Citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos en anillo (RCMD-RS)
  5. Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB-1 [5-9% de blastos])
  6. RAEB-2 (10% -19% explosiones)
  7. MDS-Sin clasificar (MDS-U)
  8. MDS con deleción del cromosoma 5q (MDS 5q-)
• Al menos dos niveles de hemoglobina < 9 g/dl (no transfundidos) o dependencia de transfusiones definida como la necesidad de al menos 4 unidades de glóbulos rojos en los 56 días anteriores al día 1 del estudio (inicio del tratamiento con CC-11006).
• Probó y fracasó uno o más tratamientos convencionales de primera línea para SMD con anemia, incluidos Revlimid®, eritropoyetinas recombinantes, 5-azacitidina, decitibina u otras terapias asociadas.
• Deben haber transcurrido más de 28 días (desde el día 1 del estudio) desde cualquier tratamiento anterior (incluido Revlimid®) para SMD con anemia, que no sean transfusiones.
• Un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 • Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés)† deben aceptar usar dos formas confiables de anticoncepción simultáneamente o practicar la abstinencia total de las relaciones heterosexuales durante al menos 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio, mientras toman el fármaco del estudio, durante las interrupciones de la dosis y 28 días después del última dosis del fármaco del estudio. Los dos métodos anticonceptivos confiables deben incluir un método altamente efectivo (es decir, dispositivo intrauterino, [píldoras, inyecciones o implantes anticonceptivos] hormonales, ligadura de trompas, vasectomía de la pareja) y un método (de barrera) efectivo adicional (es decir, preservativo de látex, diafragma, capuchón cervical). FCBP debe derivarse a un proveedor calificado de métodos anticonceptivos, si es necesario.

Antes de comenzar el fármaco del estudio:

• FCBP debe tener dos pruebas de embarazo negativas (sensibilidad de al menos 50 mIU/mL) antes de comenzar con el fármaco del estudio. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10 a 14 días y la segunda prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio. El sujeto no puede recibir el fármaco del estudio hasta que el investigador haya verificado una prueba de embarazo negativa.
• Se le aconsejará sobre las precauciones del embarazo, los riesgos potenciales de la exposición fetal.

Sujetos masculinos:

• Debe aceptar usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil durante el tratamiento con el fármaco del estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio, incluso si se han sometido a una vasectomía satisfactoria.
• Aceptar abstenerse de donar semen o esperma mientras toma el fármaco del estudio y durante 28 días después de suspender el fármaco del estudio.

Durante el estudio y durante las interrupciones de la dosis:

• FCBP con ciclos regulares debe aceptar realizarse pruebas de embarazo semanalmente durante los primeros 28 días y luego cada 28 días mientras esté tomando el fármaco del estudio, durante las interrupciones de la dosis y el día 28 después de la interrupción del fármaco del estudio. Si los ciclos menstruales son irregulares, la prueba de embarazo debe realizarse cada 14 días.
• El sujeto no puede recibir el fármaco del estudio hasta que el investigador haya verificado una prueba de embarazo negativa.
• No se debe dispensar más de un suministro de 28 días del fármaco del estudio a la vez.
• Además de las pruebas de embarazo requeridas, el investigador debe confirmar con FCBP que continúa usando los dos métodos anticonceptivos confiables en cada visita.
• La consejería sobre las precauciones del embarazo debe realizarse como mínimo cada 28 días. Se debe recordar a los sujetos los riesgos potenciales de la exposición fetal en cada visita y que no compartan el fármaco.
• La prueba de embarazo y el asesoramiento deben realizarse si un sujeto no tuvo su período o si hay alguna anomalía en su prueba de embarazo o en su sangrado menstrual. El tratamiento con el fármaco del estudio debe interrumpirse durante esta evaluación.
• Las mujeres deben aceptar abstenerse de amamantar durante el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Sujetos masculinos:

-La consejería para no compartir drogas, donar sangre, esperma o semen, y sobre el uso de anticonceptivos, incluida la consejería sobre anticoncepción de emergencia, debe realizarse como mínimo cada 28 días.

Tras la suspensión del fármaco del estudio:

• Se realizará una prueba de embarazo para FCBP al finalizar el estudio y el día 28 después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres deben aceptar abstenerse de amamantar durante 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos masculinos y FCBP deben seguir todos los requisitos de control de la natalidad que se requieren mientras toman el fármaco del estudio durante 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Tanto hombres como mujeres deben aceptar abstenerse de donar sangre u óvulos (para mujeres) mientras toman el fármaco del estudio y durante 28 días después de suspender el fármaco del estudio.
• Los hombres no deben donar esperma o semen durante los 28 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento, el fármaco del estudio debe interrumpirse inmediatamente. Criterios clave de exclusión

• Mieloesclerosis (o mielofibrosis) que ocupa más del 30% del espacio de la médula.
• Explosión de médula ósea ≥ 20 %.

• Las siguientes anomalías de laboratorio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500 células/L (0,5 x 109/L)
  2. Recuento de plaquetas < 50.000/L (50 x 109/L)
  3. Creatinina sérica > 2,0 mg/dL (177 mol/L)
  4. Suero SGOT/AST o SGPT/ALT > 3,0 x límite superior de lo normal (LSN)
  5. Bilirrubina sérica total > 2 veces el ULN secundario a hemólisis en ausencia de cualquier enfermedad hepática intrínseca conocida
• Antecedentes de tuberculosis activa que requiera tratamiento en los 3 años anteriores (del día 1 del estudio) o infecciones oportunistas, que incluyen, entre otros, evidencia de citomegalovirus activo, Pneumocystis carinii activo o infección atípica por micobacterias, etc., o infección por VIH documentada, dentro de los 6 meses anteriores (del día de estudio 1). También se excluyen los sujetos con evidencia de una infección tuberculosa antigua sin una terapia adecuada documentada.
• Un historial de malignidad no hematopoyética activa, o un diagnóstico similar dentro de los 3 años del Día 1 del estudio (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ).
• Antecedentes de tromboembolismo venoso.
• Anemia clínicamente significativa debida a factores como deficiencias de hierro, B12 o folato, hemólisis autoinmune o hereditaria o sangrado gastrointestinal (si un aspirado de médula no es evaluable para el almacenamiento de hierro, la saturación de transferrina debe ser > 20 % y la ferritina sérica no debe ser inferior a 50 ng/ ml).
• Cualquier enfermedad pulmonar, cardíaca, vascular, endocrina, hepática, neurológica, gastrointestinal o genitourinaria clínicamente significativa no relacionada con un trastorno hematológico subyacente.
• Cualquier infección potencialmente mortal o activa que requiera tratamiento antibiótico parenteral.
• Anomalías cromosómicas comunes a la leucemia mielógena aguda (LMA) de novo, es decir, t(8:21), t(15;17) e inv (16).
• Antigenemia de superficie de hepatitis B conocida o anticuerpos contra hepatitis C positivos.
• Positividad conocida al VIH-1.
• Mayor que la neuropatía de grado 2.
• Cualquier condición médica, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que pondría al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confundiera la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• Cualquier otra afección médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado.
• Hembras gestantes o lactantes.
• Sujetos que requieren tratamiento continuo con corticosteroides.
• Uso de agentes quimioterapéuticos citotóxicos o agentes experimentales (agentes que no están disponibles comercialmente) para el tratamiento de SMD dentro de los 28 días posteriores al primer día de tratamiento con el fármaco del estudio.
• Terapia con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) dentro de los 28 días posteriores al primer día de tratamiento con el fármaco del estudio.