Uno studio di fase I, in aperto, con aumento della dose di CC-11006 in soggetti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1

Criteri di inclusione chiave della popolazione dello studio

• Età maggiore di 18 anni.
• In grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato.

• Una diagnosi di sindrome mielodisplastica de novo (MDS) della durata di almeno 12 settimane, con uno dei seguenti sottotipi (vedere classificazione e criteri dell'OMS per le sindromi mielodisplastiche).

  1. Anemia refrattaria (AR)
  2. Citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD)
  3. Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS)
  4. Citopenia refrattaria con displasia multilineare e sideroblasti ad anello (RCMD-RS)
  5. Anemia refrattaria con blasti in eccesso (RAEB-1 [5-9% blasti])
  6. RAEB-2 (10% -19% blasti)
  7. MDS-non classificato (MDS-U)
  8. MDS con delezione del cromosoma 5q (MDS 5q-)
• Almeno due emoglobine < 9 g/dL (non trasfuse) o dipendenza da trasfusione definita come richiesta di almeno 4 unità di globuli rossi nei 56 giorni precedenti il ​​Giorno 1 dello studio (inizio del trattamento con CC-11006).
• Provato e fallito uno o più trattamenti convenzionali di prima linea per MDS con anemia, inclusi Revlimid®, eritropoietine ricombinanti, 5-azacitidina, decitibina o altre terapie associate.
• Devono essere trascorsi più di 28 giorni (dal Giorno 1 dello studio) da qualsiasi trattamento precedente (incluso Revlimid®) per MDS con anemia, diverso dalle trasfusioni.
• Un Performance status ECOG pari a 0, 1 o 2 • In grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Le donne in età fertile (FCBP)† devono accettare di utilizzare simultaneamente due forme affidabili di contraccezione o di praticare l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali per almeno 28 giorni prima di iniziare l'assunzione del farmaco oggetto dello studio, durante l'assunzione del farmaco oggetto dello studio, durante le interruzioni della somministrazione e 28 giorni dopo il ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I due metodi di contraccezione affidabile devono includere un metodo altamente efficace (ad es. dispositivo intrauterino, ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni o impianti], legatura delle tube, vasectomia del partner) e un ulteriore metodo efficace (di barriera) (ad es. preservativo in lattice, diaframma, cappuccio cervicale). FCBP deve essere indirizzato a un fornitore qualificato di metodi contraccettivi, se necessario.

Prima di iniziare il farmaco in studio:

• FCBP deve avere due test di gravidanza negativi (sensibilità di almeno 50 mIU/mL) prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Il primo test deve essere eseguito entro 10-14 giorni e il secondo test di gravidanza negativo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. Il soggetto potrebbe non ricevere il farmaco in studio fino a quando lo Sperimentatore non avrà verificato un test di gravidanza negativo.
• Riceverà consulenza sulle precauzioni per la gravidanza e sui potenziali rischi di esposizione fetale.

Soggetti maschi:

• Deve accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile durante il trattamento con il farmaco in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio anche se hanno subito una vasectomia con successo.
• Accettare di astenersi dal donare seme o sperma durante l'assunzione del farmaco oggetto dello studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

Durante lo studio e durante le interruzioni della dose:

• FCBP con cicli regolari deve accettare di sottoporsi a test di gravidanza settimanalmente per i primi 28 giorni e poi ogni 28 giorni durante l'assunzione del farmaco in studio, durante le interruzioni della dose e il giorno 28 dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se i cicli mestruali sono irregolari, il test di gravidanza deve essere eseguito ogni 14 giorni.
• Il soggetto potrebbe non ricevere il farmaco in studio fino a quando lo Sperimentatore non avrà verificato un test di gravidanza negativo.
• Non deve essere erogata più di una fornitura di 28 giorni del farmaco oggetto dello studio alla volta.
• Oltre ai test di gravidanza richiesti, lo sperimentatore deve confermare con FCBP che sta continuando a utilizzare i due metodi affidabili di controllo delle nascite ad ogni visita.
• La consulenza sulle precauzioni per la gravidanza deve essere effettuata almeno ogni 28 giorni. I soggetti devono essere ricordati dei potenziali rischi di esposizione fetale ad ogni visita e di non condividere il farmaco.
• Il test di gravidanza e la consulenza devono essere eseguiti se un soggetto ha perso il suo periodo o se c'è qualche anomalia nel suo test di gravidanza o nel suo sanguinamento mestruale. Il trattamento con il farmaco in studio deve essere interrotto durante questa valutazione.
• Le femmine devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio, durante le interruzioni della dose e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Soggetti maschi:

-La consulenza per non condividere droghe, donare sangue, sperma o seme e sull'uso di contraccettivi, inclusa la consulenza sulla contraccezione di emergenza, deve essere effettuata almeno ogni 28 giorni.

Dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio:

• Il test di gravidanza verrà eseguito per FCBP al termine dello studio e al giorno 28 dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Le femmine devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I soggetti di sesso maschile e FCBP devono seguire tutti i requisiti di controllo delle nascite come quelli richiesti mentre assumono il farmaco in studio per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Sia i maschi che le femmine devono accettare di astenersi dal donare sangue o ovuli (per le femmine) durante l'assunzione del farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
• I maschi non devono donare sperma o seme per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il farmaco oggetto dello studio deve essere immediatamente interrotto. Criteri chiave di esclusione

• Mielosclerosi (o mielofibrosi) che occupa più del 30% dello spazio midollare.
• Esplosione del midollo osseo ≥ 20 %.

• Le seguenti anomalie di laboratorio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500 cellule/L (0,5 x 109/L)
  2. Conta piastrinica < 50.000/L (50 x 109/L)
  3. Creatinina sierica > 2,0 mg/dL (177 mol/L)
  4. SGOT/AST sierico o SGPT/ALT > 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
  5. Bilirubina totale sierica > 2 volte l'ULN secondaria all'emolisi in assenza di qualsiasi malattia epatica intrinseca nota
• Una storia di tubercolosi attiva che richiede un trattamento nei 3 anni precedenti (dal Giorno 1 dello studio) o infezioni opportunistiche, incluse ma non limitate a evidenza di citomegalovirus attivo, Pneumocystis carinii attivo o infezione da micobatterio atipico, ecc., o infezione da HIV documentata, entro i 6 mesi precedenti (della Giornata di studio 1). Sono esclusi anche i soggetti con evidenza di una vecchia infezione da tubercolosi senza terapia adeguata documentata.
• Una storia di tumore maligno non ematopoietico attivo o una diagnosi simile entro 3 anni dal giorno 1 dello studio (eccetto carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ).
• Una storia di tromboembolia venosa.
• Anemia clinicamente significativa dovuta a fattori quali carenza di ferro, vitamina B12 o folati, emolisi autoimmune o ereditaria o sanguinamento gastrointestinale (se un aspirato midollare non è valutabile per il deposito di ferro, la saturazione della transferrina deve essere > 20 % e la ferritina sierica non inferiore a 50 ng/ ml).
• Qualsiasi malattia polmonare, cardiaca, vascolare, endocrina, epatica, neurologica, gastrointestinale o genitourinaria clinicamente significativa non correlata a un disturbo ematologico sottostante.
• Qualsiasi infezione pericolosa per la vita o attiva che richieda una terapia antibiotica parenterale.
• Anomalie cromosomiche comuni alla leucemia mieloide acuta de novo (LMA), cioè t(8:21), t(15;17) e inv (16).
• Antigenemia di superficie dell'epatite B nota o positività agli anticorpi dell'epatite C.
• Positività nota all'HIV-1.
• Neuropatia superiore al grado 2.
• Qualsiasi condizione medica, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o che confondesse la capacità di interpretare i dati dello studio.
• Qualsiasi altra grave condizione medica, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Soggetti che richiedono un trattamento continuo con corticosteroidi.
• Uso di agenti chemioterapici citotossici o agenti sperimentali (agenti che non sono disponibili in commercio) per il trattamento di MDS entro 28 giorni dal primo giorno del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Terapia con eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO) entro 28 giorni dal primo giorno di trattamento con il farmaco oggetto dello studio.