Een fase I, open-label, dosis-escalatie-onderzoek van CC-11006 bij proefpersonen met myelodysplastische syndromen met laag of gemiddeld risico 1

Bestudeer de belangrijkste inclusiecriteria van de populatie

• Leeftijd ouder dan 18 jaar.
• In staat zijn om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen.

• Een diagnose van de novo myelodysplastisch syndroom (MDS) met een duur van ten minste 12 weken, met een van de volgende subtypen (zie WHO-classificatie en criteria voor myelodysplastisch syndroom).

  1. Refractaire anemie (RA)
  2. Refractaire cytopenie met multilineage dysplasie (RCMD)
  3. Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS)
  4. Refractaire cytopenie met multilineaire dysplasie en geringde sideroblasten (RCMD-RS)
  5. Vuurvaste bloedarmoede met overtollige blasten (RAEB-1 [5-9% blasten])
  6. RAEB-2 (10% -19% ontploffingen)
  7. MDS-niet geclassificeerd (MDS-U)
  8. MDS met chromosoom 5q deletie (MDS 5q-)
• Ten minste twee hemoglobines < 9 g/dl (niet-getransfundeerd) of transfusieafhankelijkheid gedefinieerd als een vereiste van ten minste 4 eenheden RBC's in de 56 dagen voorafgaand aan Studiedag 1 (start van CC-11006-behandeling).
• Eén of meer conventionele eerstelijnsbehandelingen voor MDS met bloedarmoede geprobeerd en mislukt, waaronder Revlimid®, recombinante erytropoëtines, 5-azacitidine, decitibine of andere verwante therapieën.
• Er moeten meer dan 28 dagen (vanaf studiedag 1) zijn verstreken sinds enige eerdere behandeling (inclusief Revlimid®) voor MDS met anemie, anders dan transfusie(s).
• Een ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 • In staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP)† moeten ermee instemmen om twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig te gebruiken of om volledige onthouding van heteroseksuele omgang te betrachten gedurende ten minste 28 dagen voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen, tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens dosisonderbrekingen en 28 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddel. De twee methoden van betrouwbare anticonceptie moeten één zeer effectieve methode bevatten (d.w.z. spiraaltje, hormonale [anticonceptiepillen, injecties of implantaten], afbinden van de eileiders, vasectomie van de partner) en een aanvullende effectieve (barrière)methode (d.w.z. latex condoom, pessarium, pessarium). FCBP moet indien nodig worden doorverwezen naar een gekwalificeerde leverancier van anticonceptiemethoden.

Voordat u met het onderzoeksgeneesmiddel begint:

• FCBP moet twee negatieve zwangerschapstesten hebben (gevoeligheid van ten minste 50 mIU/mL) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. De eerste test moet binnen 10 - 14 dagen worden uitgevoerd en de tweede negatieve zwangerschapstest binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. De proefpersoon mag het onderzoeksgeneesmiddel pas krijgen als de onderzoeker een negatieve zwangerschapstest heeft geverifieerd.
• Zal worden geadviseerd over voorzorgsmaatregelen voor zwangerschap, mogelijke risico's van blootstelling van de foetus.

Mannelijke Onderwerpen:

• Moet ermee instemmen om een ​​latex condoom te gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 28 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan.
• Stem ermee in af te zien van het doneren van sperma of sperma tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 28 dagen na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel.

Tijdens de studie en tijdens dosisonderbrekingen:

• FCBP met regelmatige cycli moet ermee instemmen wekelijkse zwangerschapstesten te ondergaan gedurende de eerste 28 dagen en daarna elke 28 dagen tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens dosisonderbrekingen en op dag 28 na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de menstruatiecyclus onregelmatig is, moet de zwangerschapstest elke 14 dagen plaatsvinden.
• De proefpersoon mag het onderzoeksgeneesmiddel pas krijgen als de onderzoeker een negatieve zwangerschapstest heeft geverifieerd.
• Er mag niet meer dan 28 dagen studiemedicatie per keer worden verstrekt.
• Naast de vereiste zwangerschapstesten moet de onderzoeker bij elk bezoek aan FCBP bevestigen dat ze de twee betrouwbare anticonceptiemethoden blijven gebruiken.
• Counseling over zwangerschapsvoorzorgsmaatregelen moet minimaal elke 28 dagen plaatsvinden. Onderwerpen moeten bij elk bezoek worden herinnerd aan de mogelijke risico's van blootstelling van de foetus en om geen drugs te delen.
• Zwangerschapstests en counseling moeten worden uitgevoerd als een proefpersoon haar menstruatie heeft gemist of als er een afwijking is in haar zwangerschapstest of in haar menstruatiebloeding. De behandeling met het studiegeneesmiddel moet tijdens deze evaluatie worden stopgezet.
• Vrouwen moeten ermee instemmen om geen borstvoeding te geven tijdens de studie, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Mannelijke Onderwerpen:

-Het advies om geen drugs te delen, geen bloed, sperma of sperma te doneren, en het gebruik van anticonceptie, inclusief advies over noodanticonceptie, moet minimaal elke 28 dagen plaatsvinden.

Bij stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel:

• Zwangerschapstest zal worden uitgevoerd voor FCBP bij beëindiging van het onderzoek en op dag 28 na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwtjes moeten ermee instemmen om gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen borstvoeding te geven.
• Mannelijke proefpersonen en FCBP-proefpersonen moeten gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel alle anticonceptie-eisen volgen die vereist zijn tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zowel mannen als vrouwen moeten ermee instemmen zich te onthouden van het doneren van bloed of eicellen (voor vrouwen) tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 28 dagen na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannetjes mogen gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma of sperma doneren.

Als tijdens de behandeling zwangerschap optreedt, moet het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel onmiddellijk worden gestaakt. Belangrijkste uitsluitingscriteria

• Myelosclerose (of myelofibrose) die meer dan 30% van de beenmergruimte in beslag neemt.
• Beenmergontploffing ≥ 20 %.

• De volgende laboratoriumafwijkingen:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 500 cellen/l (0,5 x 109/l)
  2. Aantal bloedplaatjes < 50.000/L (50 x 109/L)
  3. Serumcreatinine > 2,0 mg/dL (177 mol/L)
  4. Serum SGOT/AST of SGPT/ALT > 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
  5. Serum totaal bilirubine > 2 x de ULN secundair aan hemolyse bij afwezigheid van enige bekende intrinsieke leverziekte
• Een voorgeschiedenis van actieve tuberculose waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar (van Studiedag 1) of opportunistische infecties, inclusief maar niet beperkt tot bewijs van actief cytomegalovirus, actieve Pneumocystis carinii, of atypische mycobacterium-infectie, etc., of gedocumenteerde HIV-infectie, binnen de voorgaande 6 maanden (van Studiedag 1). Proefpersonen met bewijs van een oude tuberculose-infectie zonder gedocumenteerde adequate therapie worden ook uitgesloten.
• Een voorgeschiedenis van actieve niet-hematopoëtische maligniteit, of een vergelijkbare diagnose binnen 3 jaar na studiedag 1 (behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom in situ).
• Een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie.
• Klinisch significante anemie als gevolg van factoren zoals ijzer-, B12- of foliumzuurdeficiënties, auto-immuun- of erfelijke hemolyse of gastro-intestinale bloedingen (als beenmergaspiraat niet kan worden beoordeeld voor ijzeropslag, moet de transferrineverzadiging > 20% zijn en serumferritine niet minder dan 50 ng/ ml).
• Elke klinisch significante pulmonaire, cardiale, vasculaire, endocriene, hepatische, neurologische, gastro-intestinale of genito-urinaire ziekte die geen verband houdt met een onderliggende hematologische aandoening.
• Elke levensbedreigende of actieve infectie die parenterale antibioticatherapie vereist.
• Chromosoomafwijkingen die vaak voorkomen bij de novo acute myeloïde leukemie (AML), d.w.z. t(8:21), t(15;17) en inv (16).
• Bekende hepatitis-B-oppervlakteantigenemie of positieve hepatitis-C-antilichamen.
• Bekende hiv-1-positiviteit.
• Groter dan graad 2 neuropathie.
• Elke medische aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zou lopen als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war zou brengen.
• Elke andere ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming niet zou kunnen ondertekenen.
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Proefpersonen die een voortdurende behandeling met corticosteroïden nodig hebben.
• Gebruik van cytotoxische chemotherapeutica of experimentele middelen (middelen die niet in de handel verkrijgbaar zijn) voor de behandeling van MDS binnen 28 dagen na de eerste dag van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Behandeling met recombinant humaan erytropoëtine (rHuEPO) binnen 28 dagen na de eerste dag van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.