Levetiracetam intravenoso como tratamiento anticonvulsivo de primera línea en pacientes con estado epiléptico no convulsivo (Keppra)

El estado epiléptico (SE) representa la emergencia neurológica potencialmente mortal más común que requiere tratamiento en una unidad de cuidados intensivos. La incidencia en los países de Europa occidental es de aproximadamente 12-18/100.000. El tratamiento inmediato y efectivo del SE es obviamente esencial debido a los efectos nocivos de las convulsiones continuas en el cerebro y en todo el organismo. Las guías enfatizan el uso de benzodiazepinas (BZD) como fármacos anticonvulsivos de primera línea. Alternativamente, también se probaron fenitoína i/v (PHE), fosfenitoína (FOS) y valproato (VPA) como anticonvulsivos de primera línea en SE. La comparación directa de PHE con lorazepam (LZP) mostró una superioridad significativa de LZP (clase de evidencia I). Otros ensayos i/v PHE o -VPA son de clase de evidencia III o IV. BZD, VPA y PHE tienen desventajas clínicas y farmacológicas. BZD puede causar depresión respiratoria o sedación y puede no ser adecuado para pacientes con EPOC o ambiguo en pacientes con adicción a BZD. Algunos compuestos también pueden inducir taquifilaxia o acumularse en caso de insuficiencia renal concomitante. El PHE tiene un metabolismo saturable sujeto a la cinética de Michaelis-Menten que aumenta el riesgo de sobredosis en un entorno agudo que causa daño hepático, arritmias cardíacas graves, hipotensión, degeneración cerebelosa, neuropatía periférica y reacciones cutáneas locales/sistémicas. Aunque tiene una eficacia inequívoca, la PHE ya no debe usarse a largo plazo debido a sus efectos adversos después de la administración crónica (degeneración cerebelosa irreversible que causa ataxia debilitante, polineuropatía dolorosa y osteopenia que aumentan el riesgo de fracturas). El metabolismo y la autoinducción del sistema CYP450 hepático hacen que la PHE sea propensa a interacciones con otros fármacos, en particular con otros antiepilépticos. El VPA puede causar insuficiencia hepática, complicaciones hemorrágicas, pancreatitis y encefalopatía hiperamonémica. En resumen, estos tres agentes de primera línea para el tratamiento de SE pueden causar efectos secundarios graves en varios pacientes con SE.

El levetiracetam (LEV) es un fármaco antiepiléptico de amplio espectro. Se une a la proteína vesicular presináptica 2A abundantemente presente en diferentes regiones del cerebro; LEV modula presinápticamente la liberación del transmisor, pero los mecanismos exactos siguen sin estar claros. Los datos también revelaron que LEV estabiliza los receptores GABAA tras la activación repetitiva, lo que es importante en el tratamiento de SE porque los receptores GABAA experimentan cambios significativos en la conformación de la subunidad minutos después de la activación sostenida, como durante SE. Estos cambios hacen que los receptores GABAA sean menos anticonvulsivos cuanto más dura la SE. El levetiracetam tiene un perfil farmacológico favorable con amplios márgenes de seguridad. Su hidrolización parcialmente extrahepática evita el sistema CYP450; la excreción renal es del 60 al 70% sin cambios y del 23 al 27% metabolizada. La dosis debe ajustarse cuando la función renal está alterada. LEV aún no tiene interacciones con ningún fármaco. La somnolencia es el efecto secundario más común, mientras que la respiración, la función hepática y renal y el sistema sanguíneo no se ven afectados. LEV muestra un efecto clínico importante incluso después de la primera dosis y una eficacia máxima dentro de la primera semana de ingesta del fármaco. El favorable perfil clínico-farmacológico predilecta LEV para el tratamiento de primera línea del SE, especialmente en pacientes con falla multiorgánica, sepsis, coma, etc. Alrededor del 10 % de los pacientes comatosos pueden estar en SE no convulsivo (NCSE) en UCI. Estos pacientes están bajo polimedicación por lo que las interacciones de los anticonvulsivantes aprobados aún para el tratamiento de NCSE con sus otras drogas pueden tener efectos fatales. Por el contrario, los anticonvulsivantes que no interactúan representarían una ventaja para el tratamiento de NCSE para estos pacientes.

Recientemente, la formulación i/v de LEV fue aprobada por la FDA para uso en pacientes, pero no específicamente para el tratamiento de SE. Recientemente se publicaron datos sobre la biodisponibilidad de dosis única de i/v-LEV en comparación con comprimidos orales, así como la farmacocinética y tolerabilidad de dosis múltiples en sujetos sanos. Además, la administración de dosis i/v-LEV que oscilaron entre 2000 y 4000 mg en 15 minutos y de dosis que oscilaron entre 1500 y 2500 mg en 5 minutos fue segura y bien tolerada, y condujo a niveles eficaces del fármaco en un solo estudio aleatorizado. -Estudio de seguridad y farmacocinética ciego, controlado con placebo en voluntarios sanos.

Se espera que una ligera somnolencia sea el único efecto adverso de LEV i/v, que contrasta marcadamente con la sedación hasta el coma después de las benzodiazepinas i/v. Por lo tanto, incluso los pacientes gravemente enfermos podrán acceder a las pruebas neurológicas bajo LEV, lo que es una gran ventaja en este entorno clínico difícil de NCSE.

I-v LEV se considera un candidato ideal para el uso de primera línea (antes de las benzodiazepinas) en pacientes con EENC, especialmente en aquellos con comorbilidad importante y polimedicación concomitante. Por lo tanto, nos gustaría probar la viabilidad, seguridad y eficacia de i/v-LEV como medicamento de primera línea en un estudio piloto prospectivo de etiqueta abierta, de un solo centro, como se describe a continuación.