Intraveneus levetiracetam als eerstelijns anticonvulsieve behandeling bij patiënten met niet-convulsieve status Epilepticus (Keppra)

Status epilepticus (SE) vertegenwoordigt de meest voorkomende levensbedreigende neurologische noodsituatie die behandeling op een intensive care-afdeling vereist. De incidentie in West-Europese landen is ongeveer 12-18/100.000. Onmiddellijke en effectieve behandeling van SE is duidelijk essentieel vanwege de schadelijke effecten van voortdurende aanvallen op de hersenen en het hele organisme. Richtlijnen benadrukken het gebruik van benzodiazepines (BZD) als eerstelijns anticonvulsiva. Als alternatief werden i/v fenytoïne (PHE), fosfenytoïne (FOS) en valproaat (VPA) ook getest als eerstelijns anticonvulsiva bij SE. Directe vergelijking van PHE met lorazepam (LZP) toonde significante superioriteit van LZP (bewijsklasse I). Andere onderzoeken i/v PHE of -VPA zijn van bewijsklasse III of IV. BZD, VPA en PHE hebben klinische en farmacologische nadelen. BZD kan ademhalingsdepressie of sedatie veroorzaken en is mogelijk niet geschikt voor patiënten met COPD of dubbelzinnig bij patiënten met BZD-verslaving. Sommige verbindingen kunnen ook tachyfylaxie veroorzaken of zich ophopen bij gelijktijdig nierfalen. PHE heeft een verzadigbaar metabolisme dat onderhevig is aan de Michaelis-Menten-kinetiek, waardoor het risico op overdosering in een acute setting toeneemt, met leverbeschadiging, ernstige hartritmestoornissen, hypotensie, cerebellaire degeneratie, perifere neuropathie en lokale/systemische huidreacties tot gevolg. Hoewel PHE ondubbelzinnig effectief is, mag het niet langer langdurig worden gebruikt vanwege de nadelige effecten na chronische toediening (onomkeerbare cerebellaire degeneratie die slopende ataxie, pijnlijke polyneuropathie en osteopenie veroorzaakt die het risico op fracturen verhogen). Metabolisme door en zelfinductie van het hepatische CYP450-systeem maken PHE vatbaar voor interacties met verschillende andere geneesmiddelen, met name andere anti-epileptica. VPA kan leverfalen, hemorragische complicaties, pancreatitis en hyperammonemische encefalopathie veroorzaken. Samenvattend kunnen deze drie eerstelijnsmiddelen voor de behandeling van SE ernstige bijwerkingen veroorzaken bij verschillende patiënten met SE.

Levetiracetam (LEV) is een anti-epilepticum met een breed spectrum. Het bindt zich aan het presynaptische vesiculaire eiwit 2A dat overvloedig aanwezig is in verschillende hersengebieden; LEV moduleert presynaptisch de zenderafgifte, maar de exacte mechanismen blijven onduidelijk. Gegevens onthulden ook dat LEV GABAA-receptoren stabiliseert bij herhaalde activering, wat belangrijk is bij de behandeling van SE, omdat GABAA-receptoren binnen enkele minuten na langdurige activering significante veranderingen in de conformatie van subeenheden ondergaan, zoals tijdens SE. Deze veranderingen maken GABAA-receptoren hoe minder anticonvulsief, hoe langer SE duurt. Levetiracetam heeft een gunstig farmacologisch profiel met grote veiligheidsmarges. De gedeeltelijk extrahepatische hydrolyse omzeilt het CYP450-systeem; renale excretie is 60-70% onveranderd en 23-27% gemetaboliseerd. De dosering moet worden aangepast wanneer de nierfunctie is aangetast. LEV heeft nog geen interacties met medicijnen. Slaperigheid is de meest voorkomende bijwerking terwijl de ademhaling, lever- en nierfunctie en het bloedsysteem niet worden beïnvloed. LEV vertoont een belangrijk klinisch effect, zelfs na de eerste dosis en maximale werkzaamheid binnen de eerste week van inname van het geneesmiddel. Het gunstige klinisch-farmacologische profiel leent LEV voor de eerstelijnsbehandeling van SE, vooral bij patiënten met multi-orgaanfalen, sepsis, coma etc.. Ongeveer 10% van de comateuze patiënten bevindt zich mogelijk in niet-convulsieve SE (NCSE) op ICU's. Deze patiënten ondergaan polymedicatie waarbij interacties van de anticonvulsiva die nog zijn goedgekeurd voor de behandeling van NCSE met hun andere geneesmiddelen fatale gevolgen kunnen hebben. Omgekeerd zouden niet-interagerende anticonvulsiva een voordeel zijn voor de behandeling van NCSE voor deze patiënten.

Onlangs is de i/v-formulering van LEV door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij patiënten, maar niet specifiek voor de behandeling van SE. Recentelijk zijn gegevens gepubliceerd over de biologische beschikbaarheid van i/v-LEV bij enkelvoudige dosis in vergelijking met orale tabletten, evenals over de farmacokinetiek en verdraagbaarheid van meervoudige doses bij gezonde proefpersonen. Bovendien was de toediening van i/v-LEV-doseringen variërend van 2000-4000 mg binnen 15 minuten en van doseringen variërend van 1500-2500 mg binnen 5 minuten veilig en werd goed verdragen, en leidde tot effectieve geneesmiddelconcentraties in een gerandomiseerde, enkelvoudige dosis. -blinde, placebogecontroleerde veiligheids- en farmacokinetische studie bij gezonde vrijwilligers.

Lichte slaperigheid is naar verwachting het enige nadelige effect van i/v LEV, in schril contrast met de sedatie tot coma na i/v benzodiazepinen. Zo zullen zelfs ernstig zieke patiënten toegankelijk zijn voor neurologische tests onder LEV, wat een groot voordeel is in deze klinisch moeilijke setting van NCSE.

I-v LEV wordt beschouwd als een ideale kandidaat voor eerstelijnsgebruik (vóór benzodiazepines) bij patiënten met NCSE, vooral bij patiënten met belangrijke comorbiditeit en gelijktijdige polymedicatie. Daarom willen we de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van i/v-LEV als eerstelijnsmedicatie testen in een open-label, single-center, prospectieve pilotstudie zoals hieronder beschreven.