Lévétiracétam intraveineux comme traitement anticonvulsif de première ligne chez les patients en état de mal épileptique non convulsif (Keppra)

L'état de mal épileptique (SE) représente l'urgence neurologique potentiellement mortelle la plus courante nécessitant un traitement dans une unité de soins intensifs. L'incidence dans les pays d'Europe occidentale est d'environ 12-18/100'000. Un traitement immédiat et efficace de la SE est évidemment indispensable en raison des effets délétères des crises continues sur le cerveau et l'ensemble de l'organisme. Les lignes directrices mettent l'accent sur l'utilisation des benzodiazépines (BZD) comme anticonvulsivants de première ligne. Alternativement, la phénytoïne i / v (PHE), la fosphénytoïne (FOS) et le valproate (VPA) ont également été testés comme anticonvulsivants de première ligne dans SE. La comparaison directe du PHE avec le lorazépam (LZP) a montré une supériorité significative du LZP (classe de preuve I). Les autres essais i/v PHE ou -VPA sont de classe de preuve III ou IV. BZD, VPA et PHE présentent des inconvénients cliniques et pharmacologiques. BZD peut provoquer une dépression respiratoire ou une sédation et peut ne pas convenir aux patients atteints de BPCO ou être ambigu chez les patients ayant une dépendance aux BZD. Certains composés peuvent également induire une tachyphylaxie ou s'accumuler en cas d'insuffisance rénale concomitante. La PHE a un métabolisme saturable soumis à une cinétique de Michaelis-Menten augmentant le risque de surdosage dans un contexte aigu provoquant des lésions hépatiques, des arythmies cardiaques graves, une hypotension, une dégénérescence cérébelleuse, une neuropathie périphérique et des réactions cutanées locales/systémiques. Bien que d'une efficacité sans équivoque, la PHE ne doit plus être utilisée au long cours en raison de ses effets indésirables après administration chronique (dégénérescence cérébelleuse irréversible provoquant une ataxie invalidante, polyneuropathie douloureuse et ostéopénie augmentant le risque de fractures). Le métabolisme par et l'auto-induction du système hépatique CYP450 rendent la PHE sujette à des interactions avec plusieurs autres médicaments, notamment d'autres antiépileptiques. Le VPA peut provoquer une insuffisance hépatique, des complications hémorragiques, une pancréatite et une encéphalopathie hyperammoniémique. Pour résumer, ces trois agents de première ligne pour le traitement de SE peuvent provoquer des effets secondaires graves chez plusieurs patients atteints de SE.

Le lévétiracétam (LEV) est un antiépileptique à large spectre. Il se lie à la protéine vésiculaire présynaptique 2A présente en abondance dans différentes régions du cerveau ; Le LEV module de manière présynaptique la libération de l'émetteur, mais le ou les mécanismes exacts restent flous. Les données ont également révélé que le LEV stabilise les récepteurs GABAA lors d'une activation répétitive, ce qui est important dans le traitement de la SE car les récepteurs GABAA subissent des changements significatifs de conformation des sous-unités en quelques minutes après une activation soutenue comme pendant la SE. Ces changements rendent les récepteurs GABAA moins anticonvulsifs, plus la SE dure longtemps. Le lévétiracétam a un profil pharmacologique favorable avec de larges marges de sécurité. Son hydrolyse en partie extrahépatique contourne le système CYP450 ; l'excrétion rénale est de 60 à 70 % inchangée et de 23 à 27 % métabolisée. La posologie doit être ajustée lorsque la fonction rénale est altérée. Le LEV n'a pas encore d'interactions avec des médicaments. La somnolence est l'effet secondaire le plus courant alors que la respiration, les fonctions hépatique et rénale et le système sanguin ne sont pas affectés. Le LEV montre un effet clinique important même après la première dose et une efficacité maximale au cours de la première semaine de prise du médicament. Le profil clinico-pharmacologique favorable prédispose le LEV au traitement de première intention de la SE, en particulier chez les patients présentant une défaillance multiviscérale, une septicémie, un coma, etc. Environ 10 % des patients comateux peuvent être en SE non convulsive (NCSE) en USI. Ces patients sont sous polymédication, de sorte que les interactions des anticonvulsivants encore approuvés pour le traitement du NCSE avec leurs autres médicaments peuvent avoir des effets fatals. A l'inverse, les anticonvulsivants non interagissants représenteraient un avantage pour le traitement des NCSE chez ces patients.

Récemment, la formulation i/v de LEV a été approuvée par la FDA pour une utilisation chez les patients, mais pas spécifiquement pour le traitement de SE. Des données sur la biodisponibilité d'une dose unique de i/v-LEV par rapport aux comprimés oraux ainsi que sur la pharmacocinétique et la tolérabilité de doses multiples chez des sujets sains ont été récemment publiées. De plus, l'administration de doses i/v-LEV allant de 2 000 à 4 000 mg en 15 minutes et de doses allant de 1 500 à 2 500 mg en 5 minutes était sûre et bien tolérée, et a conduit à des taux de médicament efficaces dans un essai randomisé unique Étude pharmacocinétique et d'innocuité contrôlée contre placebo en aveugle chez des volontaires sains.

Une légère somnolence devrait être le seul effet indésirable du LEV i/v, contrastant fortement avec la sédation jusqu'au coma après les benzodiazépines i/v. Ainsi, même les patients gravement malades seront accessibles aux tests neurologiques sous LEV, ce qui est un gros avantage dans ce cadre clinique difficile du NCSE.

I-v LEV est considéré comme un candidat idéal pour une utilisation de première intention (avant les benzodiazépines) chez les patients atteints de NCSE, en particulier chez ceux présentant une comorbidité importante et une polymédication concomitante. Ainsi, nous aimerions tester la faisabilité, l'innocuité et l'efficacité de l'i/v-LEV en tant que médicament de première intention dans une étude pilote prospective, monocentrique et ouverte, comme indiqué ci-dessous.